ABCB1基因多态性对阿片类药物依赖和镇痛耐受的影响及机制.pdfVIP

中国药理学通报 ChinesePharmacologicalBulletin 2014Aug；30(8)：1055—8 ·1055 · 网络 出版时间：2014—7—1016：51 网络 出版地址 ：http：／／www．cnki．net／kcms／doi／10．3969／j．issn．1001—1978．2014．08．005．html ABCB1基因多态性对阿片类药物依赖和镇痛耐受的影响及机制 甘陈灵 ，陈中国 ，何 玲 ，刘景根 (1．中国药科大学药理学教研室，江苏 南京 210009；2．中国科学院上海药物研究所新药研究国家重点实验室，上海 201203) doi：10．3969／j．issn．1001—1978．2014．08．005 resistanceprotein1，MDR1)，是ABCB1／MDR1基因编码的产 文献标志码：A 文章编号：1001—1978(2014)08—1055—04 物 ，分子质量约为 170ku，由两个同源单体组成，每个部分包 中国图书分类号 ：R-05；R341．32；R394．2；R749．61；R971．1： 含6个跨膜区(疏水区)以及 1个 ATP结合位点(亲水区)， R971．2 其结构类似于通道蛋白。P—gP在生物体内最早发现于具有 摘要：药物依赖是当前神经科学研究的热点问题 ，其病 因错 分泌功能的上皮细胞 ，包括结肠、小肠 、胰腺、胆管 、肾近端小 综复杂。近年来 ，药物依赖与 ATP结合盒 B亚家族成员 1 管以及肾上腺等 ，并且在脑微血管内皮细胞高度表达 。 转运蛋 白(ATP—bindingcassettesubfamilyBmember1trans— 关于P—gP转运药物的确切分子机制至今 尚未阐明，目 po~er，ABCB1)基因多态性 的关系越来越受到关注 ，特别是 前存在两种比较流行的假说，即 “翻转酶模型”和 “疏水性真 位于26号外显子区域的3435CT。该文就阿片类药物依 空清除模型” 。在 “翻转酶模型”中，P．gP通过翻转作用将 赖和镇痛耐受与ABCB1基因多态性的关系进行综述 ，对于 底物从脂质双分子层的内层转移至胞外侧磷脂分子层 ，底物 深入阐明药物依赖的机制 以及指导美沙酮个体化治疗具有 再通过扩散作用到达细胞外液；而 “疏水性真空清除模型” 重要意义。 认为P—gP可以 “抽吸”镶嵌在脂质双分子层内层中的亲脂性 物质，直接泵入浆膜外侧的亲水性介质中。目前的实验尚不 关键词：药物依赖 ；ABCB1；基因多态性 ；3435CT；镇痛耐 能区分这2种模式。 受；美沙酮替代治疗 在正常的生理条件下，P—gP作为ATP供能的药物外排 泵 ，影响体内多种药物的吸收和分布，包括阿片类药物以及 药物依赖是当今人类面临的主要挑战之一，它不仅严重 抗肿瘤药、免疫抑制剂、糖皮质激素等。1993年，Callaghan 损害人类的身心健康 ，而且透支家庭经济，严重扰乱了经济 等 利用放射性同位素示踪法首次在体外细胞实验中证明 和社会秩序。药物依赖是一种顽固、复发性脑病，遗传、心理 吗啡是P—gp的底物。随后 Schinkel等 利用相似的方法对 以及环境等多种因素可以影响其形成和发展 。最近的研 比mdrla卜 小鼠和mdrla¨ 小鼠脑内吗啡浓度 ，证明吗 究表明，ABCB1基因多态性与药物依赖密切相关 J。 啡在体内是 P-gP底物。Xie等 利用微透析技术，同样证明 1 ABCB1基因和P-糖蛋 白 吗啡在血脑屏障上是通过P-gP转运的。Reid等 的研究 AT