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EZH2在消化系统肿瘤研究进展 蚌埠医学院病理学教研室 赵淑芳综述 于东红审校 多梳基因(p01ycombgroupgenes，PcG)家族由多种与细胞周期和增殖相 关的转录抑制子组成，是一类重要的与发育相关的基因。PcG蛋白与细胞增殖 及肿瘤的发生密切相关。EZH2基因是PcG基因家族的核心成员之一。研究表明， EzH2基因的表达水平与肿瘤的发生、发展、侵袭、预后等病理指标相关性很高。 1 EZH2基因概述 1．1 EZH2基因的发现 相互作用的过程中发现的，当时命名为ENX一1。由于Vav蛋白参与淋巴细胞的 发育与分化，所以认为EZH2蛋白也参与了信号依赖的T细胞增殖。同年，Chen 等H3在采用人21号染色体特异性柯丝质粒DNA文库进行的外显子捕获实验中发 入研究时，却意外的发现EZH2基因定位在人染色体7q35的位置上。并证实在 类第7号染色体的DNA序列一文中也证实EZH2基因定位于7号染色体的q35 区域。 1．2 EZH2的结构及功能 EzH2基因定位于人染色体7q35位置上，该基因在基因组结构中覆盖了近 40kb，包含20个外显子，开放读码框分布在19个外显子上。外显子长度从 个开放阅读框架，编码613个氨基酸的蛋白质n3。将EZH2基因与果蝇的E(z) 基因进行序列比对，在N端都具有3个高度保守的序列区段。E(z)和ENX一1基 因都有核定位共同序列及下游完全保守的第17位半胱氨酸残基。在C末端都有 一个高度保守的SET(Su(var)3—9，E(z)andtrithorax)区。N端的染色 失了结合染色质的能力，而保守的C端对PcG蛋白的功能是至关重要的。C端 4l 丢失的突变丧失了基因抑制活性。SET区域常见于染色体相关的基因表达调节 剂中。EZH2介导转录抑制要依赖完整的SET区域。 EZH2在早期发育过程中明显上调，可能在胚胎早期抑制某些靶基因的转 期演变和恶性转变。 1．3 EZH2蛋白的作用机制 EZH2蛋白的作用机制可能有以下几个方面：①具有组蛋白甲基转移酶活性， 参与转录抑制聆3。②诱导组蛋白去乙酰化酶(HDACs)依赖性基因沉默。可能的 其中通过H3组蛋白27位赖氨酸的甲基化作用使基因沉默时，EZH2既需要完整 游，是转录因子E2F靶基因。E2F与EZH2的启动子结合，导致EZH2高表达， 引起细胞Gl期缩短，S期细胞增加，促进细胞增殖口们。 2 EZH2与消化道肿瘤关系 肿瘤的发生是多因素、多阶段、多步骤的复杂过程。 恶性肿瘤细胞的发 生从生物学角度看，主要表现在两个方面：一是细胞凋亡受阻；二是细胞增殖 过快；这些变化包括原癌基因的激活、抑癌基因的降解、p53和pRb基因失活 等。EZH2基因作为候选癌基因，位于pRb—E2F细胞周期调节通路的下游，是 控的细胞厨期，激活的p53可通过抑制EZH2启动子的活性抑制EZH2基因的表 达，细胞增殖变慢，细胞周期中G2／M期阻滞[11]。另外，EzH2基因作为转录 抑制因子，在基因水平上抑制多种基因的活性，在被抑制的基因中，许多是抑 制肿瘤演化进程的抑癌基因和肿瘤转移抑制基因，表现为EZH2基因促进肿 瘤细胞的侵袭转移[12—13]。EZH2基因的表达水平与人类多种消化道肿瘤 的发生、发展、侵袭、预后等病理指标有很高相关性。 2．1 胃癌 42 发现在肿瘤组织中EZH2表达显著高于正常胃粘膜，EZH2的表达水平与肿瘤大 小，浸润深度，血管浸润，淋巴结转移及临床分期都有很高的相关性。EZH2高 表达可能促使人胃癌的进展及肿瘤形成，其表达可能作为一个新的判断胃癌预 后的生物标志物。 2．2结直肠癌 基因和预后标志物，EZH2较高的表达预示预后较差。 2．3 肝癌 Sudo T等n∞采用定量RT—PCR方法分析了66例肝细胞癌中EZH2的表达情况， 发现癌组织中EZH2表达明显高于癌旁，但根据EZH2表达高低分为两组，发现 在肝癌组织大小、肿瘤分化程度、肝静脉栓子形成方面均无显著性差异，但门 静脉栓子形成在高表达组显著高于低表达组，EZH2与肝癌预后无显著相关性。 2．4胰腺癌 刘筱青等n铂采用免疫组织化学法检测32例胰腺导管腺癌(PDA)组织及正常