Hh-Gli信号传导通路和Rab23基因.pdfVIP

第二届中国现代医学研究方法暨学科交叉创新研讨会论文汇编 Hh—Gli信号传导通路与Rab23基因 滨州医学院附属医院刘云建陈强谱 中山大学附属第一医院汪谦 一、Hh—GIi信号通路的构成 从而抑制目标基因的转录。 入细胞核内诱导目标基因(如Ptc，dpp，Wg等)的表达。 信号通路分子进行了系统的研究。 of smoothened(Smo)、丝氨酸／苏氨酸激酶fused(Fu)、suppressorfused[Su(Fu)]、costal2(cos2)(一 同源基因：SonicHedgehog(SHH)，IndianHedgehog(IHH)和Desert 码Shh， 号活性，而Hh—C则具有自身蛋白水解酶活性及胆固醇转移酶功能。胁前体蛋白在内质网中通过自身 在酰基转移酶的作用下Hh-N氨基端的半胱氨酸发生棕榈酰化，只有通过这些翻译后的修饰过程Hh蛋白 Smo、Fu起到了正调节作用，而Ptc、cos2、Su(Fu)起着负调节的作用。 二、Hh—G¨信号通路在胚胎发育中的作用 变会导致精子发生的缺陷。Ihh表达于肠管和出生后的骨骼，它对这两种组织的发育起重要作用。Shh 是发育过程中运用最多的一种，参与多种诱导过程。Shh需要经过胆固醇修饰才能变成有功能的蛋白， 参与神经管的背腹轴神经元的命运限定，体节中胚层生骨节的分化，肢芽发育前后轴的确定，胚胎发育 左右轴的限定，及消化管、皮肤附属结构的区域特异性分化。研究已表明Shh在发育中起多种作用，如 成形素、分裂素或分化因子等作用。在脊索和底板形成过程中，Shh作为短距离及长矩离形态发生因子 以浓度梯度决定不同细胞的命运。在果蝇中，Hh诱导体节、翅、足、眼和脑的模式形成。在小脑发育中， 226 第二届中国现代医学研究方法暨学科交叉创新研讨会论文汇编 Shh对神经元前体起成形素作用，对伯格曼胶质细胞起分化因子的作用等。Ihh、Dhh在组织中具有与Shh 不同的功能，如Dhh在精子发生及生殖细胞迁移中起作用，Ihh调节软骨细胞的分化与增殖以及胰腺发 育等。 在胚胎发育过程中，Hh-Gli信号通路中基因的突变或缺失可以导致畸形的出现。如Shh基因杂合突 变的病人在以出现前脑无裂畸形， Shh缺失的小鼠可以出现独眼畸形。Shh在胚胎期肺的形成中起着重 要的作用， Shh功能的缺失会引起严重的肺发育缺陷。～ 三、Hh—G¨信号通路在肿瘤形成中的作用 突变功能失活可诱发基底细胞癌的形成。近年来随着研究的深入，发现除了Ptcl的功能缺失性突变外， Smo的功能获得性突变也可以激活hedgehog信号通路，从而引起人类基底细胞癌，在家族性和散发性基 mRNA、 底细胞癌中Ptcl和Smo的突变率分别为40％和2096。现研究发现几乎所有的基底细胞癌中都有Ptcl Glil 通路中的各个蛋白质或mRNA在正常的人类导管上皮中无表达，但在胰腺上皮内瘤样病变(PanIN)和浸润 病灶中有强烈的表达，当Shh在Pdx—shh转基因鼠中错误表达时异常的胰腺在组织学免疫组化和基因上 路的激活。Nishimaki等在对人口腔鳞状细胞癌的研究中发现Shh蛋白有过度表达，并且通过体外实验 证实了口腔鳞状细胞癌的发生、发展与hedgehog信号通路有密切的关系。在散发性髓母细胞瘤和原发性 关。最近的研究表明，原发性肝癌的发生与该通道的异常活动密切相关。 四、Rab23基因一Hh—G¨信号通路副调控因子 eDNA片段，该片段位于Rab23基因181至 1992年，Chavrier等用PcR技术克隆出一条短的Rab23 327碱基之间。两年后，01kkonen等用Chavrier小组先前提出的短Rab23eDNA片段序列和PCR技术快 速扩增Rab23 和以前描述的所有小GTP酶关系都不甚密切，但属于Rab家族范围。比较显示，Rab23没有确切属于任 何一种Rab蛋白亚族。Northern分析显示，Rab23 细胞生物学角度看，它的定位局限在细胞浆与细胞膜之间。 Rab基因是小G蛋白家族的新成员。该