2011年国产氧氟沙星滴耳液评价性抽验结果和质量评价.pdfVIP

2011年国产氧氟沙星滴耳液评价性抽验结果及质量评价 田洪斌张宪平 尹丽华孙佳玲赵可意张莉哈永红 吉林省食品药品检验所，长春130033 摘要 目的:通过对氧氟沙星滴耳液的评价性抽验结果分析，考察国内市场氧氟沙星滴耳液的质量情况和存在的问题。方 法:采用法定检验方法结合探索性研究 （杂质谱分析、非法添加辅料分析、防腐剂研究、包装材料研究等）进行样品检验，统计 分析检验结果，对国产氧氟沙星滴耳液的质量现状进行评价。结果与结论:氧氟沙星滴耳液总体质量一般，中国药典2010年 版氧氟沙星滴耳液质量标准基本可行。 关键词:氧氟沙星滴耳液；国家评价性抽验；质量分析 生化、抗生素药品 采用中国药典2010年版中氧氟沙星测定方法检测了已知杂质A、B、E、F【采用对照品保留时间与紫外 图2(图略)。 已知杂质分析：杂质A和E为所有企业共有杂质。其中杂质A为主要杂质，主要来源为原料，实质为氧 氟沙星合成最后一步反应的中间体氧氟酸，中国药典2010年版氧氟沙星原料及滴耳液均规定了杂质A的 限度；杂质E来源有2方面：①原料合成路线甲基哌嗪中杂质哌嗪与氧氟酸反应产生，②光照降解产生。从 部分样品与其原料杂质谱对比中可以看出，杂质E来源主要为原料，杂质F来源主要为氧化产生，抽验涉及 的14家企业中有11家企业样品中检出杂质F。抽验146样品中均未检出杂质B、c、D。 未知杂质分析：相对保留时间为2．12的杂质：通过原料与制剂杂质谱的比较分析该杂质来源于原料，制 剂生产及储运过程未有显著变化，所有146批抽验样品的该杂质含量均在0．1％以下，含量较为稳定。相对 保留时间为0．87的杂质：经比较分析，该杂质为光照降解产生。经四级杆一飞行时间质谱仪分析，[M+ H]+=336．1367，可能分子式C16H17FN304。 为文献报道氧氟沙星光照降解产生的杂质的一种。相对保留时间为1．77的杂质：为个别企业样品独有 杂质，通过与其原料杂质谱的对比分析该杂质来源于原料，根据原料合成路线分析为合成副产物。经四级杆 一飞行时间质谱仪分析，该杂质为一组同系物，相对分子质量相差44，高分辨质谱确定是CH：O，共9组，最 大质量数为590．22。相对保留时间为0．38、0．39的杂质：为个别企业样品独有杂质，在其原料中均未检出。 对该企业处方进行考察发现，该杂质为辅料焦亚硫酸钠与氧氟沙星原料混合产生。经四级杆一飞行时间质 谱仪分析，这两个杂质均未检测到信号，分析认为焦亚硫酸钠与氧氟沙星发生未知反应，产生了不易离子化 或分子量加大的聚合物。由此认为，该企业处方合理性较差。 2．2非法添加辅料分析 采用Lc—MS与HPLC／DAD2种方法对可能非法添加的乙二胺四乙酸盐(EDTA)定性分析，确定2家 度及有关物质的影响，结果含EDTA的样品吸光度及有关物质与无EDTA的样品存在显著差异，均明显低予 无EDTA的样品，表明氧氟沙星滴耳液处方中加入适量EDTA，有利于控制金属离子造成的影响，尤其是对 吸光度及有关物质的影响，起到稳定剂的作用，但各企业需对EDTA加入量及加入后的处方进行细致深入的 研究后经申报批准方可实行。 2．3防腐剂含量研究 对抽验样品中多种防腐剂进行了筛查，建立了苯扎溴铵和苯扎氯铵HPLC含量测定方法，拟定了限度， 为处方量的80．0％一120．0％，并对所有抽验样品进行了测定。 大部分企业投料较为规范，防腐剂含量在拟定限度范围内，但有l家企业18批样品中仅有2批符合规 定，16批样品苯扎溴铵含量低于拟定限度，显示其生产工艺管理存在明显疏漏，存在投料不规范的现象。 鉴于防腐剂对于药品质量的作用及对人体的毒副作用，其含量的稳定可能对氧氟沙星滴耳液质量造成 影响，以及此次探索性研究发现的问题，建议在质量标准中增加相应的检查，以利于对样品的质量控制。 经处方比较，发现各企业苯扎溴铵与苯扎氯铵加入量相差较大，范围在0．05-0．5nag·mL～，最低量和 最高量相差十倍。经查询，美国食品药品管理局(FDA)关于氧氟沙星滴耳液原研企业第一三共株式会社的 测在制剂本身达到无菌的情况下，0．0025％(0．025 mg·mL。1)苯扎氯铵浓度即可保证药品使用期内的抑菌 作用，而国内各企业的防腐剂加入量普遍偏高，个别企业高达0．5nag·mL～，其合理性有待深入研究