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第五届中南地区实验动物科技交流套 论文汇编 基因工程动物与现代比较医学研究 顾为望，刘光泽。王万山 (南方医科大学实验动物中心，广州510515) 比较医学(ComparativeMedicine)是对不同种动物(包括人)之健康和疾病现象进行类比研究的 科学。其耳的是比较研究人和动物各种生命现象，探索生命的普遍规律，从而揭示人类各种生命现 象的独特规律。早期的比较医学研究主要是把动物和人加以对比研究，著名的有血液循环、牛痘预 防天花、狂犬疫苗的发现；近代比较医学主要是应用人工培育的各种实验动物(包括近交系、免疫缺 陷以及无菌及悉生动物)建立各种模拟人类疾病的动物模型来进行研究。如裸小鼠可用于复制各种 肿瘤疾病动物模型、主要组织相容性抗原的发现和单克隆抗体的发昵。疾病动物模型主要有白发性 和诱发性两类。这些传统的自发或诱发性人类疾病动物模型在医学基础研究和J临床治疗领域发挥 过积极的作用，但是自发性动物疾病模型的种类和数量远远不能满足医学临床研究和应用的需要， 常规诱发性动物模型的制作手段有限．与人类疾病的发生发展表现出人很大，很难反映人类疾病的 本质，所以严重制约了比较医学的发展。 20世纪末，以转基因、基因打靶和克隆技术培育成功基因工程动物为标志，现代比较医学取得了 前所未有的突破。现代分子生物学和基因组学的发展从分子水平阐述了人和各种动物进行比较医 学研究的可行性和必要性：(1)人类的各种生命性状、疾病发生大都有遗传上的依据；(2)动物基因 组与人类基因组高度同源性，作为模式生物之一的小鼠的基因与人有95％以上同源；(3)人和动物 共用一套遗传密码。因此，人们比以往任何时候都迫切地希望揭示生命的本质和遗传的奥秘，延缓 衰老，战胜疾病。医学科学研究也从宏观世界逐渐向微观世界深人，以研究人类基因功能为核心内 容的功能基因组学成为2l世纪生命科学领域的热点，而在这一过程中，各种基因工程动物(包括转 基因动物、基因打靶动物、人化小鼠、基因调控小鼠以及克隆动物)都起着至关重要的作用。现代比 较医学的研究层次、方向、手段和学科任务也随着现代生命科学技术的发展发生了改变。 基因工程动物是通过转基因、基因打靶、克隆技术人为改变动物的某种遗传性状。基因工程动 物技术为众多基因操作提供了一个新的平台，使基因操作从分子水平、细胞水平走进动物整体水平， 它可以突破物种壁垒，实现动物与细菌、病毒，动物与动物，动物与人的基因交换，从而提供了无限杂 交机会，因此可培育各种用于实验研究和疾病研究需要的基因工程动物。 基因工程动物的最大优越性在于能在动物整体水平观察基因的生物学功能，探讨其在动物体内 的组织特异性表达或调控过程。由于基因工程动物技术具有的这种分子和细胞水平操作，整体水平 表达的特点，使得用于比较医学研究的各种动物模型能更客观、准确地反应疾病的本质。基因工程 动物模型对比较医学发展的影响是多方面的，广泛的，主要表现为： 一、基因工程动物技术改变了比较医学动物模型建立模式 人类早就应用物种选择方法培育动物的新品种，但这种经典的育种方法在两个方面受到限制。 首先，遗传信息只有在同种或亲缘关系很近的种问才有可能变换重组，其次，选择的先决条件是变异 32 论文汇编 第五届中南地区实验动物科技交流套 或突变，而天然的突变频率是极低的。现在基因工程技术可使亲缘关系很远的种问遗传信息进行交 换和重组．同时。在很短时问产生服从于人的意志的突变。 在比较医学研究中，通过传统的近交、回交等育种方法，可建立象高血压、糖尿病等自发性动物 模型及裸鼠、严重联合免役缺陷鼠等品系。这些品系动物遗传背景清楚，对研究疾病相关位点和基 因，具有重要的应用价值。但是，采用上述技术手段获得纯系需要花费很长时间，并且这些动物模型 建立是一个被动获得过程，这使其应用发展受到局限。我们可以通过转基因技术和基因敲除技术可 实现对动物基因组的改造和操纵，能够制备多种疾病的动物模型即基因工程动物，利用这些模型研 究疾病的发生发展机理和各种防治方案。因为通过这一技术使我们对实验模型动物培育模式发生 改变，由被动变为主动，由几年时间变为几个月时问，由表型进入到基因水平，创建的动物模型种类 和数量达到空前水平，又由于基因工程动物在活体水平实现了基因水平、细胞水平和机体水平的统