环境内分泌干扰物-ER复合物分子动力学模拟.pdfVIP

第四届全国环境化学学术大会论文集(下册) 环境内分泌干扰物．ER复合物分子动力学模拟宰 张涵高常安张爱茜”王连生 (污染控制与资源化研究国家重点实验室，南京大学环境学院，南京，210093) 摘要本文采用分子动力学方法初步模拟了选择性雌激素受体诱导物与雌激素受体结合的过程，比较了不 同配体对受体功能区结构的影响，比较了模拟前后构象和能量的差异，提供了分子随时间运动或波动的详 细细节，对复合物形成过程进行了标准的动力学全局结构特征分析，并在此基础上提出了拟／抗雌激素效应 可能的分子基础，为后续判别方法的建立奠定方法学的基础，并将为环境内分泌干扰物介导机制的研究提 供技术支持。 关键词分子动力学模拟：配体．雌激素受体复合物：拟航雌激素效应：分子基础：判别方法 0 引言 目前，对于拟／抗雌激素效应分子基础的研究较少，有结果显示拟／抗雌激素的关键在于 受体大分子中的配体结合区(LBD区)结构的改变，而单纯的结合能指标不能确定拟航雌激 素效应。另外，配体与受体结合过程是一个动态平衡的过程，传统的分子力学方法只能静态 研究这个过程的某一瞬间状态。此外受体口袋是具有柔性的，因此分子动力学模拟对于阐明 环境雌激素作用机制非常重要【l刃。 1 研究方法 本文选择合理的分子动力学模拟软件对两种典型的拟／抗雌激素GW5638和4-羟基它莫 西酚(OHT)分别在真空和溶剂环境中进行了分子动力学模拟。利用高精度模拟软件进行 小分子优化，对整个复合物进行300K温度下的恒温优化。之后在300K温度下进行恒温动力 学模拟，采用最陡下降法和共轭梯度法有哪些信誉好的足球投注网站最低能量构象。基于上述模拟过程，对整个模拟 过程进行了全局动力学模拟分析．氢键分析，特定氨基酸残基的二面角分析以及能量分析。 从构象上判断了LBD在模拟前后的结构变化，为进一步拟肮雌激素效应判别提供依据。 2结果与讨论 2．1 水分子在配体．受体结合过程中的作用 进行真空状态与溶剂环境下的分子动力学研究，比较分析水分子在配体．受体结合过程 中的作用。对复合物体系的动力学模拟过程有良好的缓冲作用。由计算结果可知配体与受体 结合是分阶段进行的，水主要与复合物形成三种作用：氢键、水桥和疏水相互作用。首先配 体从口袋边缘向入口，这期间主要是疏水相互作用。其次涉及受体．配体氢键形成阶段，体 系能量下降并渐趋稳定；同时伴随配体改变构象克服受体口袋立体位阻，在此过程中水分子 形成的氢键网络能够降低配体构象变化的能垒。 2．2 对于GW、OHT拟／抗雌激素效应分子基础的探讨 图l和图2显示了优化和动力学模拟过程中能量随时间达到稳定，说明模拟体系稳定， 梯度升温过程也说明所模拟的对象稳定合理，而全局分析显示体系达到了能量最小点，复合 物结构合理。 图3比较了两个分子对应的复合物前后模拟的ER-LBD构象对比图．经过动 力学模拟之后，LBD的构象发生显著变化，并导致共激活因子作用位点的暴露或者隐藏。 以OHT为例，OHT较大的侧链体积导致ER共激活因子的作用位点被LBD部分结构覆盖， 通讯联系人 国家863导向性项目C批准号：2006AA062424) 803 b Gw(a】脚OHT(h)敉扭前后ER-LBD构盘埘比闺 因而挺现H{ER抗雌激柰敛戍，这与试验结品Ⅱ{的复台物结构是吻合的，动力学模拟过程很 好地描示r这作用帆制， 3结论 本文建立了配体-受体复合物分子动力学模拟的台理方法．探讨丫两种环境蛀激素的拟』 抗雌檄桑效应的分子基础。对于拟，抗雌激紊教应分子基础的研究．需要指出的是拟航雌檄 紊教应小仅仅取决于配体受件结台过程中体系的构象变化．受体介导矗至基因表达过程中的 萁他选径也可能对其产牛鞯响．前艇进一啦分析母}瓮。 参考文献 I)…SIIensklMCBlackandMichaelC andRisk^s…¨ Jha#-Enqlemcnta]roxicology ofbioma