表皮生长因子受体抑制剂相关生物标志探究进展.pdfVIP

蔓14．m世墨生益堕盟盎坌星蔓虽星主雪肿■靶向话蓝盎金 表皮生长因子受体抑制剂相关生物标志研究进展 刘慧龙综述徐建明宋三泰审校军事医学科学院附属307医院，北泵，100071 Research ofEGFRinhibitorrelatedbiomarkers progress LIU XU SONGsan-tai hui—longjian—ming 摘要：表皮生长冈子受体是目前研究最为广泛也是最有前途的生物治疗靶点之一。两类表皮生长冈子受体 抑制剂，对某屿肿瘤患者有着良好的疗效。如何通过检测相关生物标忐筛选表皮生长冈子受体抑制剂治疗 有效的、排除无效的的肿瘤患者具有重要的临床意义。目前，针对表皮生长冈子受体表达状态、受体基因 扩增、受体酪氧酸激酶区突变、KRAS基闪突变以及下游信号分子等相关生物标忠的研究提出了许多有意 义的指标，为临床选择适当患者提供了重要依据，但同时没有一种生物标。-1：O日匕g全面预钡tJEGFR靶向治疗疗 效。对相关生物标志需要更加系统、深入的研究。 factor 表皮生长冈子受体(Epidermalgrowth 长、增殖等起关键作用。EGFR是一种糖蚩白，主要包括三个部分：胞外配体结合隧、疏水的穿膜区及含 酪氨酸激酶的胞内区。EGFR过度激活可以促使恶性肿瘤进展，使细胞增殖、血管形成、促进转移、抑制 凋亡。虽然具体细节尚不完全清楚，但可能涉及多种机制，多个环肯【l，2】。在目前抗肿瘤分子靶向研究中， EGFR是临床应』{j最为广泛，研究最为深入和最有前途的治疗靶点。 1．表皮生长因子受体抑制剂概况 kinase inhibitor,TKI)。 是否处于磷酸化状态无关。C225和EGFR结合之后受体失活，抗体受体复合物随后内化，内化后受体降 化。目前尚不清楚TKI与受体结合后是否也存在受体内化的作片】机制。 扩增、突变、配体过表达以及卜-游信号分子的状态对其疗效又有什么影响? 2．预测EGFR抑制剂疗效的分子标志 2．1EGFR表达 选样EGFR作为靶点的重要原|天f是其在很多恶性肿瘤中高表达，而在正常组织中无或低表达[3】。人们基丁： 乳腺癌HER．2高表达可以预测曲妥珠单抗疗效的经验，认为EGFR表达状态应该和EGFR抑制剂的疗效相 态对TKI治疗具有预测疗效的意义[5，6】。 结直肠癌也有效【9】。目前，有人已经明确反对应用免疫组化法检洪]EGFR状态作为患者是否适合C225治疗 的依据[10】。 对此，人们也给出了一些解释：1．免疫组化检查EGFR的操作及结果判读缺乏统一客观的标准。2．组织腊块 体和低亲和力两种受体。5．肿瘤组织表达EGFR存在异质性。6．化疗可能改变肿瘤组织EGFR表达状况。 7．ADCC廿J．能起重要作用，其杀伤并不完全依赖EGFR表达状态。 2．2．EGFR酪氨酸激酶区突变 关，同时也发现美国患者突变率较日本患者低【11，12]。 这个发现引起了人们的极大重视，全球各地不同研究单位对超过3000个患者肿瘤组织或细胞系EGFR酪氨 少发生此类突变【13]。同时也发现突变和患者年龄、肿瘤临床分期及生存时间无关，而在腺癌、东亚人、 鳞癌中极少发现此类突变[17】。 为什么EGFR．TK区突变可以影响吉非替尼的疗效?有两种解释，第一种是突变可能导致酪氨酸激酶区ATP 为受体突变使包括AKT和STAT通路在内的抗凋亡信号更容易激活，阻断该信号通路可以使肿瘤细胞发生快 速凋亡[17】。 第M曩世·界蹙篓．冶蕴叁=分置第墨星主亘肿詹靶向治疗犬套 磷酸化水平。然而，EGF可能会进一步增强突变受体的磷酸化，显示出突变受体对配体既依赖义独立的特 性[19】。 突变，占全部突变的85--90％。 外显子插入突变(D770N771insNPG)[20】。 生改变而阻碍了TKI与之结合而引起获得性耐约f23】。 吉非替尼对突变细胞抑制作用明显强于C225，同时凋亡率更高。对于突变细胞，吉1卜替尼能明显减少其 疗获得部分缓解并维持24个月，之后改朋C225治疗8周后出现疾病进展[241。 结直肠癌