硫酸氢氯吡格雷晶Ⅰ型制备工艺的研究.pdf

第三届中国晶型药物研发技术学术研讨会 学术交流论文 硫酸氢氯吡格雷晶I型制备工艺研究 周浩辉，陈芊茜，吕扬· 北京协和医学院中国医学科学院药物研究所药物晶型研究中心北京100050 高肇林，史永强 山东益康药业有限公司山东277500 摘要目的论文对硫酸氢氯吡格雷晶I型制备工艺进行了研究，建立了具有重现性 好，晶型纯度高，方法简便的硫酸氢氯吡格雷晶I型制备方法。方法通过往溶液 中加入硫酸氢氯吡格雷晶I型晶种，采用对硫酸氢氯吡格雷中等溶解度的正丙醇代 替高溶解度的甲醇，最后加入醚类试剂混悬搅拌10小时左右，得到晶I型产品。 结论论文中制备晶I型硫酸氢氯吡格雷样品的工艺方法优于专利中提供的方法， 为我国药品与国际市场接轨提供了技术支持。 关键词：硫酸氢氯吡格雷；晶型；工艺研究 1．前言 硫酸盐氢氯吡格雷又名波立维，可用于防治心肌梗死，缺血性脑血栓，闭 塞性脉管炎和动脉粥样硬化及血栓栓塞引起的并发症。应用于有过近期发生 的中风、心肌梗死或确诊外周动脉疾病的患者，治疗后可减少动脉粥样硬化 事件的发生(心肌梗死、中风和血管性死亡)。其药理学机理为ADP受体阻 滞剂，可与血小板膜表面ADP受体结合，使纤维蛋白原无法与糖蛋白 GPIlb／IIIa受体结合，从而抑制血小板相互聚集。 作为一种全球销售额超过十亿美元的口服心血管系统处方药。硫酸氢氯吡 格雷在人体内的生物利用度受到广泛关注。研究表明它存在两种主要晶型： 硫酸氢氯吡格雷晶I型和晶II型。在这两种晶型中，晶II型比晶I型稳定，在 有些溶剂中的溶解度也比I型明显小，基于这个特性，硫酸氢氯吡格雷I型较容易 转化为n型。晶I型在长期储存过程中也会逐渐转变为晶II型。 但是硫酸氢氯吡格雷晶I型与晶II型相比，不仅口服生物利用度好，而且其 ’通讯作者：吕扬，TcI：96-10E吨谢l：luy@imm．∞．吼 第三届中国晶型药物研发技术学术研讨会 学术交流论文 具有微弱的静电性，它适于制造药物组合物，该药物组合物用于各种有抗凝治疗 指征的疾病，因此制备硫酸氢氯吡格雷晶I型具有重要意义。 中国专利中记载了“氯吡格雷硫酸氢盐的多晶型，，f11。其中，涉及了直接将其他 形态的硫酸氢氯吡格雷盐溶于甲醇溶液中然后加入反溶剂脂肪醚类溶剂混悬制得 晶I型。以及美国专利【2】中记载了“一种制备I型氯吡格雷硫酸氢盐的新方法”中涉 及了将硫酸氢氯吡格雷盐溶于冰醋酸的溶液中然后加入反溶剂脂肪醚类溶剂混悬 制得晶I型。这两类方法采用了不同的溶剂溶解硫酸氢氯吡格雷。但前一种由于甲 醇，乙醇对硫酸氢氯吡格雷溶解度过大，在制备过程中晶I型工艺不稳定，经常得 到的为混合晶型；而后一种方法则引入氯吡格雷醋酸盐类杂质，导致药品质量不 稳定。 2．实验仪器及方法 2．1粉末X衍射仪(日本Rigaku公司D／Max．2550型)。 扫描速度80／分，步长O．020。 样品制备：对待检测的硫酸氢氯吡格雷晶I型样品研磨，过100目筛，精密称 取过筛粉末50mg左右，压板后进行检测。 2．2差示扫描量热法(DSC)(瑞士Mettler公司DSCl) DSC方法：升温速率：10k／rain，温度范围：500～2000 XSl05) 天平(瑞士Mettler 3．实验对比 3．1专利方法：采用专利【11方法制备硫酸氢氯吡格雷晶I型：将晶II型硫酸氢氯吡 格雷原料药，溶于甲醇中，过滤得澄清溶液，然后加入反溶剂乙醚溶剂混悬，过 滤出沉淀干燥过夜，得到硫酸氢氯吡格雷晶I型样品。PXRD及DSC结果见图1。 图l 专利方法制备得到晶I型粉末X衍射图及DSC图 第三届中国晶型药物研发技术学术研讨会 学术交流论文 3．2论文研究方法：实验采用晶II型硫酸氢氯吡格雷原料药，溶于适量正丙醇中， 加热搅拌使其溶解，过滤得饱和澄清溶液，冷却后加入晶I型晶种少量，混匀后逐 渐滴加到10,20倍体积的醚类溶剂中，中速搅拌10小时以上。过滤出沉淀干燥过 夜，得到硫酸氢氯吡格雷晶I型样品。 实验得到的晶I型