p53功能调节的新进展.pdfVIP

维普资讯 占．了‘ 第 20卷笳 5期 国外医学 ·生理、病理科学与临床分册 Vd 2O 05 2000年 10月 Forei~aMedic~ Seience~ ‘Se,：tionofPathophysiol~ and CJinic~ Medicine 0c【． 2c啪 p53功能调节 的新进展 窆直 综述 程瑞雪 审校 oL} (湖南医科大学病理学教研室 ，湖南 长沙 410078) 摘要：p53的结构和功能异常与肿瘤的发生密切相关。研究表明，p53的磷酸化和，或己酰化可直接 影响p53的稳定性及活性 ，多种蛋白包括癌基因蛋 白(如 Mdm2，p33啪 ，Ela，c—Mye等)亦通过不同途径影 响p53的功能。了解 p53功能的调节将助于进一步认识其在肿瘤发生发展中的作用 。 关键词 ：p53； 功能调节 ； 磷酸化； 酰化 ； 癌基因蛋白 中国分类号 ：1{329 i4 文献标识码 ：A 文章编号：1001一i773(2000)05—0386-03 肿瘤的发生是一个多基因参与的多步骤的 组成 的蛋 白。这种蛋 白在 p300的参与下 由野 复杂过程，抑癌基因功能的丧失和癌基 因的表 生型p53诱导产生，与 p53直接作用并抑制其 达是肿瘤发生的主要原因。p53基因是研究得 活性 ，形成负反馈调节环路 。 较早 、较深入的一个抑癌基因。其产物 p53蛋 目前认为这种作用的模式 是：Mdm2直接 白由393个氨基酸组成 ，能与特异性 DNA序列 与p53结合，掩盖了其活化区而使 p53不能与 结合并激活转录。p53通过反式激活对细胞增 基本转录装置结合 。转染实验发现缺乏前 49 殖起抑制作用 ，对细胞生长起 负调节作用。在 个氨基酸的 Mdm2不能与 p53结合 ，也失去了 细胞生长过程 中，野生型 p53以 “分子警察”的 对 p53反式激活的抑制作用 ‘。生化研究表 明 身份监控细胞 内DNA 的状态 。一旦 DNA受 p53的 F19，W23和 L26是 p53．Mdm2相互作用 损 ，p53蛋 白水平 很快增 高，通过 p2l 介 的关键结合位 点，这与 Mdm2．p53复合物 的晶 导细胞 G．期停滞 ，并通 过 GADD45抑制 DNA 体结构惊人一致 j。而L22和W23正是 p53与 复制、刺激 DNA切 除修 复；如果 DNA无法 修 转录装置的重要结合位点。。这些证据都有力 复 ，p53则激活 Bax和 IGF—BP3基因的转录，启 地支持 了这种 Mdm2作用模式。 动细胞凋亡。人类恶性肿瘤一半以上有 p53基 Mdm2除了抑制 p53的转录激活作用外还 因的突变和缺失，它的结构改变和功能异常可 能介导 p53降解 。研究发现 Mdm2的过度表达 能是这些肿瘤发生发展的重要环节。 导致 同时表达 的 p53的量减 少 ，突变引起 的 1 p53与MDM2的相互调控作用 Mdm2作用障碍导致 口53的集聚和活化 j，提示 p53功能调节主要是在蛋 白水平上对其稳 Mdm2介导 了p53的降解 。不少人对这种降解 定性及活性的调节。据报道许多调节物可影响 机制进行了研究 ，结论诸多。Grossman等认为 p53功能 ，包括激酶 、泛素降解途径成分 、病毒 Mdm2与 p300转录协 同激活子 ／组蛋 白乙酰酶 编码的蛋 白、细胞 内蛋 白和转录抑制物。其中 结合介导 p53的阵解 j。Honda等报道 Mdm2 一 个 主要 的细胞 内调节 物 就 是癌基 因蛋 白 具有泛素连接酶的作用”。Kubbutat等报道蛋 Md