以趋化因子受体为标靶的低分子化合物的开发现状及展望.pdfVIP

日本医学介绍2005年第26卷第4期 以趋化因子受体为标靶的低分子 化合物的开发现状及展望 丸罔 博 等 趋化因子是使白细胞向炎症病变部位游走 疾病、过敏性疾病等。现在最多开发的Berlex 的8～14kD的分泌性蛋白质，在各种炎症性疾 的CCR1拮抗剂BX-471，是以多发性硬化症和 病及自身免疫性疾病中发挥重要的作用。自 A~heimer病诊断为对象，其临床试验正在进行 1987年IL一8／CXCL8首次作为趋化因子被报道 中。 以来，至今已鉴定的趋化因子达45种以上，形 多发性硬化症是伴有中枢神经系统慢性炎 成了一个大家族。其立体结构的相似性很高， 症的自身免疫性疾病，T细胞及巨噬细胞向中 在得到完好保存的半胱氨酸残基序列基础上， 枢神经系统聚集和活化，参与疾病的发生。有 分为CC、CXC、CX3C、C四个亚家族。因为它 报道，多发性硬化症的动物疾病模型——实验 们结构的相似性，在趋化因子中，已知有redun— 性过敏性脑脊髓炎(EAE)模型中，可见抗MIP一 dancy(冗余序列)，宜在设计低分子激动剂的基 1 CCL3抗体改善症状，而CCR1缺陷小鼠与 础上，将具有受体特异性的问题作为重要课题 野生型相比，EAE的发病率低。BX-471可减轻 之一。 大鼠EAE模型的病态评分，现在以多发性硬化 G一蛋白耦联型受体(GPCR)之一的趋化因 症为对象的第二期临床试验正在进行中。 子受体，到目前为止共报道了18种，现已成为 另外，Alzheimer病患者脑内CCR1表达量 颇具魅力的制药标靶而备受关注。以趋化因子 增加，并与病情严重度相关。CCR1存在于 受体为靶的激动剂、抗体等已报告了很多，本文 Alzheimer病特征性的表现——老年斑形成相 以低分子拮抗剂为讨论中心，作为医药品还未 关的含有肽AI342的肿大的神经纤维中，伴随 上市，但目前正在进行临床试验。以下是各种 症状的进展异常神经纤维也增加。投用同位素 后备医药用品。 标记的BX-471可以检出CCR1，作为早期诊断 一 、CCR1 用生物标志物已经进行了临床开发(第 1／Ⅱ CCR1主要存在于中性粒细胞、单核细胞／ 期临床试验)。 1 巨噬细胞、T细胞、NK细胞、B细胞、肥大细胞 包括CCR1在内的多种趋化因子，在动物 等之中，以RANTES／CCL5、MIP一1~／CC_I3等多 之间有着种属差异的问题。实际上，CCR1拮 种趋化因子作为配体。与CCR1相关的疾病报 抗剂BX-471，在人类 CCR1，对MIP一1 CCL3 道，主要有风湿性关节炎、多发性硬化症、肾脏 的阻滞活性显示为IC∞=1nM，但在大鼠，则是 和1-309／CCL1的表达。值得关注的是TARC／ 毒基因组有所差异，但共同之处是均诱导产生 CCL17和MDC／CCL22的受体CCR4，系选择性 作用于趋化因子CCR4和CCR8。因此，在EBV 地表达在Th2细胞上，另外CCL1／I-309的受体 感染B细胞的周围，推测如同HHV-8感染组织 CCR8也选择性表达在Th2细胞，而且和CCR4 那样，Th2细胞及抑制性T细胞可选择性游走。 一 起选择性表达在抑制性T细胞上。另外，如 如此Th2细胞及抑制性T细胞选择性游走或许 上所述，CCR4和CCR8也有 HHV-8的vMIP— 是疱疹病毒共同的宿主免疫逃避机制。 I、vMIP．II、vMIP一111的靶受体。因此EBV和