心肌纤维化_心力衰竭治疗的新靶标.pdfVIP

2006 5 9 86 17 NatlM e J China, M ay 9, 2006, V ol 86, No1 17 # 1155# # # ) ) ) 张运 徐瑞 20世纪 90 年代以来的研究充分证明, 在慢性 二心肌纤维化的发生机制 充血性心力衰竭( congestive heart failure, CHF) 的患 MF 的发生机制尚未完全阐明, 但已知MF 的发 者中, 神经-内分泌异常所 的左室重构是导 心功 生是心肌胶原合成与降解失衡的结果胶原的过度 能减退和临床不良预后的主要原因左室重构的病 合成见于高血压左室肥厚肥厚型心肌病等, 表现为 理改变包括两个方面: 一是心肌细胞的肥大坏死和 心肌胶原的沉积和Ñ /Ó型胶原比例升高等, 主要影 凋亡, 二是成纤维细胞的增生和心肌间质纤维化 响左室的舒张功能胶原的过度降解见于扩张型心 以往研究的焦点主要集中于心肌细胞结构和功能异 肌病和梗死区延展( expansion) 等, 常伴有金属蛋白 常的预防和逆转, 但近年来人们逐渐认识到, 心肌纤 酶(MMP)家系活性增加ECM 降解增多和心脏胶 维化在心力衰竭的发生和发展中起有十分重要的作 原网络的破坏导 心腔扩张和室壁变薄等梗死区 用, 因而已成为心力衰竭治疗的一 个新靶标 的薄化主要是由于肌束间滑动( slippage) 使跨过梗 一心肌纤维化的定义和类型 死区的肌细胞减少的结果心肌 ECM 的这些改变 心肌纤维化( myocar ial fibrosis, MF) 是指在心 则主要影响左室的收缩功能 肌细胞外基质( extracellular matrix, ECM ) 中胶原纤 心肌胶原合成分为细胞内前胶原合成和细胞外 维过量积聚胶原含量显著升高或胶原成分发生改 前胶原转化聚合成胶原纤维的两 个阶段, 前胶原纤 变成人心肌中的胶原主要是Ñ型和Ó型胶原, 在 维需在蛋白水解酶的作用下裂解氨基和羧基末端才 心室肌中成纤维细胞和肌成纤维细胞是合成Ñ型和 能发生构型改变, 形成胶原纤维的相互交联和三螺 [ 1] Ó型胶原的主要细胞 MF 包括两种基本类型: 旋结构Ñ型和Ó型胶原形成前裂解的羧基末端分 反应性纤维化 ( reactive fibrosis) 和修复性纤维化 别形成两 个前多肽PÑP 和PÓP, 因此血浆 PÑP 和 ( reparative fibrosis), 反应性纤维化是对心肌负荷或 PÓP 浓度升高表明胶原合成增加新合成未交联 炎症的反应, 常发生于血管周围, 故又称为血管周围 的胶原纤维易于被非特异性的蛋白水解酶所降解, 纤维化( perivascular fibrosis), 常见于高血压左室肥 但已形成三螺旋的胶原纤维的降解则需要特殊的酶 厚肥厚型心肌病主动脉瓣狭窄等患者; 修复性纤 [ 1] 系, 其中最重要的是MMP 成员) ) ) 胶原酶 心 维化是对心肌细胞坏死的反应, 常发生于心肌的间 肌胶原合成和降解的调节涉及多种因子, 促进合成 质, 常见于心肌梗死心肌炎等患者在心室重构的 的因子包括血管紧张素Ò( Ang Ò)醛固酮( A l ) 过程中, 两种纤维化常合并存在, 例如, 心肌梗死后 转化生长因子 B ( TGF- B )碱性成纤维细胞生长 1 1 的修复性纤维化形成疤痕, 其外周则由反应性纤维