拼合原理及其在新药设计中的应用_刘敏.pdfVIP

第 31 卷第 10 期 刘敏等 :拼合原理及其在新药设计中的应用 795 化学试剂 ,2009 ,31( 10) ,795～797 ;850 综述与进展 拼合原理及其在新药设计中的应用 1 1 2 刘敏 ,章文军 ,高宁 ( 1. 河北工业大学 化工学院 ,天津 　300130 ;2 . 天津石油技术学院 应用化学系 ,天津 　300130) 摘要 :新药研发的主要任务是药物先导化合物的发现以及先导化合物的结构优化 。而结构拼合越来越成为设计和开发 新药物先导化合物的重要方法之一 ,为新药的研制工作开创了一个新的局面 。就 目前有关结构拼合研究的基本理论 、基 本方法分类 、发展趋势及其在研制新药的先导化合物中的应用实例进行了综述 。 关键词 :拼合原理 ;先导化合物 ;新药研究 ( ) 中图分类号 :R914 . 2 　　文献标识码 :A 　　文章编号 2009 1 　药效结构拼合的发展 两个原分子具有相同的药理作用类型 。 ( ) ( 早在 19 世纪中叶 ,在找出了某些药物的主要 如阿司匹林 Aspirin 和对乙酰氨基酚 Parac 药理作用所依存的基本结构之后 ,研究人员就产 etamol) 均具有解热镇痛活性 ,将两者酯化缀合生 ( ) 生了将两个药物的基本结构拼合在一个分子中 , 成贝诺酯 Benorilate ,具有协同作用 ,既解决了阿 以期获得毒副作用小 、药理效应相加的新药的设 司匹林对胃的酸性刺激 ,又增强了药效[5 ,6 ] 。 想 。当时受到科学水平的限制 ,可用于临床的例 212 　将两个不同药理作用的药物拼合在一起 子不多 。随着有机化学 、生物化学 、分子药理学的 如苯丁酸氮芥 ( Chlorambucil) 是抗肿瘤药 ,但 发展 ,这一“拼合”设想 ,逐渐得到完善 ,且已成为 其毒性较大 , 副作用较多 ,严重影响了其临床应 “拼合原理”、广泛用于新药设计之中[ 1] 。 用 。罗氏公司设计以甾体为其载体 ,增加其靶向 ( ) 性 ,来减少它的毒副作用 ,这种思路指导下将泼尼 拼合原理 Combination principles 主要是指将 ( ) 两种药物的结构拼合在一个分子内,或将两者的 松龙 Prednisolone 和苯丁酸氮芥拼合形成抗肿瘤 ( ) 药效基 团兼容在一个分子 中 , 称之为杂交分子 药泼尼莫司汀 Prednimustine ,其对前列腺癌的选 ( Hybridmolecules) ,新形成的杂交分子或兼具两者 择性显著提高 ,降低了苯丁酸氮芥的毒性[7 ,8 ] 。 的性质 , 强化药理作用 ,减小各 自相应的毒副作 22 　按结合方法分类 用 ;或使两者取长补短 ,发挥各 自的药理活性 ,协