HIF的研究进展.pdfVIP

维普资讯 · 312 · 中华航海医学与高气压医学杂志2006年l0月第 l3卷第5期 Chin』 ul 旦P! !! 竺 QQ： ： ： ： ． 综 述 ． 缺氧诱导因子的研究进展 王海涛 方以群 缺氧是包括急性肺损伤在内的许多呼吸系统疾病的一个 肌醇3激酶)一AKT(蛋白激酶B)一FRAP(FKBP一雷怕霉素相 共有的病理过程。缺氧诱导因子 (hypoxia—induciblefactor， 关蛋白)信号途径，增加HIF-1d蛋白的合成和上调HIF一1调 HIF一1)是哺乳动物机体功能在缺氧条件下一个非常重要的转 控基因的mRNA水平 。因此，PI3K—AKT—FRAP信号途径 录调节因子。HIF一1通过调节其 目标基因等途径影响糖和能 很可能是 HIF一1的一个主要诱导机制 。但是 ，Arsham 量的代谢、铁的代谢 、血管张力的调节、低氧性肺动脉高压 、缺 等 研究却表明，在缺氧条件下，HIF一1d的高表达和 HIF一1 血l生心血管功能障碍、肿瘤的发生和发展、休克及炎症等生理 DNA结合活性与 PI3K的活性无关。而且，Akt对 HIF一1活 和病理生理过程 。HIF一1是20世纪90年代初在研究缺氧 性的影响是有细胞特异性的。Akt信号虽然可以适当增加 诱导的促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)基因表达时，在 HIF一1O．／的表达量 ，却不能影响HIF一1调控基因的表达。这 细胞核抽取物中发现的参与氧稳态失衡调节的一个核心调节 又与PI3K—AKT—FRAP信号途径是 HIF一1的主要诱导机制的 因子。本文拟就其结构、功能、作用的研究情况进行介绍。 论述相矛盾。 一 、HIF-1结构 Darren等 研究表明，HIF一1d的磷酸化可以明显增加 HIF—l是一个由HIF—l 和一个HIF一131亚基组成的异源 它的分子量 ，并且丝氨酸／苏氨酸蛋白磷酸酶能够对HIF一1d 二聚体，这两个亚基分子均属于基础螺旋一环一螺旋 (bHLH) 进行磷酸化。因此，丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶应该对HIF一1d 超家族。HIF—lp亚基又称芳香烃受体核转运子(ARNT)，是 有磷酸化作用。O42／44MAPK是两类能够被促有丝分裂刺 HIF一1的结构性亚基，在细胞 内的表达水平相对稳定，HIF． 激和许多转录因子的活性所激活的丝氨酸／苏氨酸蛋白激 1d是HIF一1的功能性亚基 ，在常氧条件下，HIF-1d亚基在不 酶。电泳迁移率分析表明，O42MAPK能够增加去磷酸化的 断合成的同时，又不断经泛素一蛋白酶小体途径水解，一般很 HIF-1d的分子量 ，表明其能够对 HIF一1d进行磷酸化作用。 少检测到。缺氧条件下，HIF一1d降解受阻，细胞浆内积聚增 O42／O44MAPK的激活还可以提高 HIF一1的转录活性。因为 多，向细胞核内转移，与 HIF一1B结合成HIF．1分子 J。 应激激活的激酶p38MAPK和JNK不能对HIF一1d进行磷酸 二、HIF-1表达水平和活性的影响因素 化，所以MAPKs对HIF一1d磷酸化作用是O42／O44MAPK特 有研究显示，在氧气、Fe 和其他辅助因子的作用下 ，可 有的。但 是，缺氧并不能激活 O42／O44MAPK。因而，由 以将一个羟基加到附着在 HIF—lc~氧依赖性降解区的脯氨酸 p42／o44MAPK引起的HIF—lc~磷酸化作用与缺氧无关。另 564残基上，使其能够与 von．hippel—lindau蛋 白(VHL)相互 外，缺氧还能激活与O42／O44MAPK同为分裂素激活的细胞 作用 ，形成HIF一1d—VHL复合物，经修饰后被蛋白酶体 的酶 外调节激酶 1和2(ERK1和ERK2)，从而磷酸化HIF一1d羧 降解。脯氨酰羟化酶必须有一个含