药品质量标准制订与药物稳定性研究.doc

药品质量标准制订与药物稳定性研究 （Drug Quality Standards Planning and Drug Stability Testing） 概 述 （Overview） 我国的新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。而药品质量标准的制订属于新药的临床前药学研究内容之一。目前在我国新药的研制中，要制订临床研究用质量标准及生产用质量标准，分别保证临床研究试验用药品和上市后药品的质量，从而保证药品的安全、有效、可控。在新药取得批准文号后，其他研究资料，如药理、药动学、毒理及临床资料都已完成了历史任务，存档备用，而质量标准却需伴随产品终身。只要药品生产、销售和使用，就要有质量标准监测。SFDA可以对批准生产的新药设立监测期，对该新药的安全性继续进行监测。药品生产企业应当经常考察处于监测期内的新药的生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应等情况，并每年向所在地省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门报告。 一、药品质量标准的种类 (一) 二、制订药品质量标准的原则三、药品质量标准制订的思路与策略 药品质量研究与质量标准的制订，是创新药物研究的主要内容之一，研究开发新药，必须对产品质量进行详细研究，并制订合理的质量标准，以保证药品安全有效。我国加入世界贸易组织(WTO)后，创新药物将越来越多。仿制药品，包括专利过期、改变剂型的药品等。药品质量标准具有权威性、科学性和时代性。权威性是指药品质量标准与其他法令一样具有法律效应；科学性是指药品质量标准是在当代科学理论指导下，经过全面的科学研究，符合当代药品生产水平的技术规范；时代性是指药品质量标准随着时代的发展和科学技术的进步而不断修改完善。因此，只有对药品进行大量和全面的质量研究与考察工作基础上，才能制定出能保证药品安全性和有效性的药品质量标准。 （一）制订药品质量标准的策略 药品质量研究工作应结合以下几方面，设计和开展实验。 1．化学结构与理化性质 查阅文献资料，深入分析待测药物或其类似物的化学结构，利用已学过的知识推测其理化性质和稳定性，设计鉴别、检查和含量测定项目与方法。例如：阿司匹林（乙酰水杨酸）分子中含有：(1)羧基 因此显较强酸性，可以用标准碱滴定测定其含量，红外光谱中应有羰基特征峰；(2)羟基酯 因此不稳定易水解产生降解产物水杨酸和乙酸，水杨酸不仅对胃肠道有刺激，且其酚羟基在空气中会被逐渐氧化为有色的醌型化合物，可利用其酚羟基与铁盐反应呈色控制其限量；可以用定量过量的标准碱水解，再用标准酸回滴测定其含量；红外光谱中应有酯的羰基特征峰，波数应比羧基中羰基的波数高；(3)苯环 其红外光谱具有芳环的骨架振动及邻位二取代特征峰；(4)苯环上取代发色团（羧基）和助色团（羟基） 因此具有特征性的紫外吸收光谱。 2．生产工艺 了解药品的生产工艺和生产操作步骤，如：生产条件（温度、催化剂、酸、碱、盐、水、有机溶剂等）、生产原料与中间体及可能的副产物、晶型、异构体、制剂辅料与添加剂等，有助于针对性的进行药品质量研究工作，设置重点考察项目。例如：对氨基水杨酸钠中特殊杂质的检查：对氨基水杨酸钠的合成方法有多种，以间氨基酚为原料的生产路线较为普遍。因此在成品中可能有未反应完全的间氨基酚，对氨基水杨酸钠又很不稳定，在潮湿的空气中，露置日光或遇热受潮时，失去二氧化碳，生成间氨基酚，色渐变深，再被氧化成二苯醌型化合物。此化合物的氨基容易被羟基取代而生成3, 5, 3, 5-四羟基联苯醌，呈明显的红棕色。间氨基酚的存在不仅导致变色，且有毒性，因此在检查项下进行限量控制。 （二）——药品质量研究《药品命名原则》和《中药命名原则》第二节 药品质量标准的主要内容 （Main content of Drug quality standard） 原料药质量标准研究一般如必须改动，例如阿司匹林：本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭或微带醋酸臭，味微酸；遇湿气即缓缓水解。 ，避免使用昂贵或不常用的溶剂。按溶解度从大到小依次排列，溶解度相似的溶剂按其极性从大到小依次排列，在酸性或碱性溶液中的溶解度列于最后。 例1．卡莫氟：本品在二甲基甲酰胺中极易溶解，在氯仿中易溶，在甲醇、乙醇或苯中微溶，在水中几乎不溶。又如磺胺嘧啶：本品在乙醇或丙酮中微溶，在水中几乎不溶；在氢氧化钠试液中易溶，在稀盐酸中溶解。阿法骨化醇：本品的熔点（附录Ⅵ C）为137～142℃，熔融时同时分解。 注明，如测定温度和测定波长与药典规定（20℃，589.3nm）不同，则应注明。旋光度还可用于某些制剂的含量测定,如葡萄糖注射液。应注意有些药物在不同溶剂中或成盐后，旋光方向发生逆转。Tab. 1-8-1 Relation of temperature and Limit of Specific rotat