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肿瘤干细胞 概念 肿瘤干细胞是存在于肿瘤组织中的一小部分具有干细胞性质的肿瘤细胞群体，它具有自我更新的能力，是形成不同分化程度肿瘤细胞和肿瘤不断扩大的源泉。很多实验证实，在肿瘤中存在肿瘤干细胞。 肿瘤干细胞学说 肿瘤干细胞学说认为，肿瘤组织中存在极少量在肿瘤中充当干细胞角色的肿瘤细胞，其具有无限增殖的潜能，在启动肿瘤形成和生长中起着决定性的作用，而其余的大多数细胞，经过短暂的分化，最终死亡。肿瘤干细胞学说是Reya等于2001年提出的。他们认为，很多肿瘤组织中存在三个阶段的细胞，一是为数不多的具有分化潜能并起关键作用的特殊细胞；二是快速分裂、扩增的前体细胞；三是分化成熟、走向凋亡的细胞。为数不多的起关键作用的特殊细胞就是“肿瘤干细胞”。 肿瘤干细胞学说的依据 1.干细胞与肿瘤细胞相似 2.肿瘤发生的干细胞学说——肿瘤可能起源于干细胞 3.肿瘤干细胞存在的证据 肿瘤干细胞存在的证据 （1）血液肿瘤中存在肿瘤干细胞 （2）在实体肿瘤中也发现肿瘤干细胞 （3）临床观察也证实肿瘤本身固有的异质性 研究肿瘤干细胞的意义 （1）有助于阐明肿瘤发生、发展的机制 （2）有助于抗肿瘤药物的研制、开发 （3）有助于对肿瘤的诊断和判断预后、调节化放疗剂量 （4）有助于肿瘤治疗 （5）在干细胞临床应用中，人们在进行干细胞体外扩增、诱导分化后，用于治疗时应冷静考虑其成瘤性的潜在危险 存在的问题 （1）干细胞在肿瘤中所在比例很少，仅0.001%~1%，缺乏有效的方法分离肿瘤干细胞 （2）肿瘤干细胞无特异性标志，干细胞与短暂增殖细胞有许多共性，缺乏有效的标志用于鉴别 研究动态 目前，在血液肿瘤、乳腺癌、脑肿瘤及前列腺癌中，肿瘤干细胞研究取得了一定的进展。但是，各种肿瘤干细胞的鉴定与分离、肿瘤干细胞特征以及肿瘤干细胞与成体干细胞的确切关系，迫切需要通过一些严谨而富有想象力的实验进行探索。肿瘤干细胞理论是肿瘤基础与临床理论上的突破，必将对肿瘤发生、发展的了解，以及肿瘤的临床诊断、治疗都带来深远的影响。 干细胞与肿瘤细胞相似 （1）干细胞与肿瘤细胞形态幼稚 （2）干细胞与肿瘤细胞都有增殖的特点 （3）干细胞和肿瘤细胞都有共同的调节增殖、自我更新的机制及信号转导途径 （4）干细胞具有迁移的特性，而肿瘤细胞又有转移的能力 （5）干细胞与肿瘤细胞都具有异质性 （6）干细胞与肿瘤细胞都具有端粒酶活性 （7）干细胞与肿瘤细胞都具有分化、转分化能力 急性髓性白血病( AML ) 　慢性髓性白血病(CML ) 用放射线照射NOD /SCID小鼠, 破坏其骨髓后导入人造血干细胞, 观察到有新的血细胞产生 CD34 + CD38 –Thy-1- ( AML ) CD34 + CD38 – ( CML ) 乳腺癌 细胞表面标志物呈CD44 + /CD24 - or low , 具有自我更新、能够分化成其他类型细胞的特征 CD 133 CD 133可能是未分化甲状腺癌的肿瘤干细胞表面标记 1.CD133+体外培养更容易形成肿瘤细胞球 2.OCT-4在CD133+细胞中表达增高 转录因子OCT-4 抑制细胞分化 保持无限增殖 是肿瘤干细胞的相关基因 肿瘤的起源——基因突变理论 传统观点 概述：基因突变是引发肿瘤的根本原因。 ⑴致癌因素作用于特定基因，通过诱发基因突变起作用； ⑵特定基因的异常决定肿瘤细胞特性； ⑶肿瘤是单克隆细胞； 肿瘤的起源——肿瘤干细胞 肿瘤是在具有无限增殖和自我更新潜能的很少一部分细胞的驱动下发生的，这一部分恶性转化的靶细胞即是肿瘤干细胞（cancer stem cell）。 新观点 系列稀释的小鼠白血病细胞移植到同品系的动物体内，移植细胞仅有1-4％能形成脾脏克隆。 1958 从小鼠腹水中分离骨髓瘤细胞,体外集落培养仅1/10000-1/1000 癌细胞能形成集落,而且与在体内利用脾脏培养的克隆形成率一致。 1971 从白血病病人中分离出不同种类的白血病细胞，表面标记为CD34＋CD38-的细胞移植到NOD/SCID小鼠后能够形成克隆，而其他细胞都不具有肿瘤源性。 1997 正式提出Cancer Stem Cell的概念 2001 从乳腺癌患者分离CD44＋CD22-/low的癌细胞200个，然后移植于小鼠身上形成乳腺癌；再从小鼠乳腺癌内分离癌细胞200个，又可形成肿瘤。 2003 人的胚胎干细胞 肿瘤细胞 CD133+ C