基因多态性和疼痛.pdfVIP

人们很早就发现，不同的个体对疼痛的感受存在着差异，对镇痛药物的敏感性也存在 很大差异，这一直以来是困扰临床疼痛研究和治疗的重大问题。随着对基因研究的深入， 更多对疼痛的研究开始从基因角度切入，越来越多与疼痛相关的基因被发现。近年来，人 们发现这些差异大多与遗传基因有关，并且是与离子通道、转运蛋白、作用受体、代谢 酶、炎症细胞因子等不同层面上的遗传基因密切相关。 一、离子通道 离子通道基因多态性与疼痛的关系，最有力的证据来自于位于常染色体2q24．3编码钠 该基因的突变导致N钆1．7通道失去作用，从而导致个体先天性痛觉感知障碍。Ahmad等进一 步研究认为，ScN9A基因终止密码子的突变是导致这种痛觉感知障碍的根本原因。另外， 病有密切关系。随着对离子通道基因多态性的研究日趋深入，将会给人们提供了一系列治 疗疼痛，研究疼痛的新思路和新方法。 二、转运蛋白 P一糖蛋白是一种ALTP依赖的、具有外排泵功能的与多药耐受密切相关的糖蛋白。它 由MDR(multid邝g 血脑屏障的内皮细胞膜及其他多种上皮细胞膜上(如小肠、胆道及肾)均有表达。近来研 究表明，血脑屏障的内皮细胞膜上的P一糖蛋白可能具有控制某些药物进入中枢的作用。 Thompson等发现，吗啡对P一糖蛋白基因敲除小鼠的镇痛作用要比野生型小鼠强，故认为P一 糖蛋白町能限制吗啡进入中枢。临床所用药物有些是P一糖蛋白的抑制剂，有些是其底物， 产生作用不同。如环孢菌素是其抑制剂，cirella等发现环孢菌素可以提高芬太尼的镇痛效 阿片样作用，但在活体中它只选择性产生胃肠阿片样效应而无中枢阿片效应。将小鼠MDRl 基因破坏后，发现其脑内洛哌丁胺的浓度是普通小鼠的8倍，产生了致命的中枢阿片样作 用。wandel等用临床常用的阿片药物在离体实验中发现只有吗啡是P一糖蛋白的底物，芬太 尼、阿芬太尼和苏芬太尼都不是其底物，相反都能抑制P一糖蛋白介导的地高辛在Caco一2细 胞的转运。正是由于阿片药物对P一糖蛋白作用的不同，才有了它们不同的中枢效应。 P一糖蛋白的活性在个体之间有明显的差别，推测其根本原因是MDR基因的多态性。 目前已经发现有15个不同的突变型。Hofmeyer等在高加索人种的研究中发现纯合子的 白表达缺陷。 ． !壅醛堂基趟●l 三、阿片类受体基因 在生理性疼痛防御系统中，p阿片类受体介导内啡肽效应。同时，p阿片类受体又是 临床应用的阿片类药物的主要作用部位。目前已知OPRMl基因有多个突变位点，与镇痛 G蛋白耦联信号减弱，导致吗啡和B一内啡肽的作用强度大大下降，不过此突变频率比较低 代，这个替换导致了MOR细胞外N末端第40位氨基酸天冬酰胺被天冬氨酸所取代，结果导 致MOR这个区域丢失了一个糖基化位点。临床资料显示带有G118等位基冈的患者阿片类的 镇痛作用明显下降，我们在妇科患者的研究中也表明All8G突变导致术后镇痛芬太尼消耗量 轻其困倦、呼吸抑制、恶性、呕吐等副作用。故oPRMl基因Gll8突变降低阿片类药物的镇 痛作用已形成共识，但对是否减轻阿片药物的副作用仍存争议。 四、药物代谢酶基因 (一)肝脏细胞色素酶P一450 阿片类药物的代谢酶主要是肝脏细胞色素酶P．450，CYP2D6。目前使用的药物中大约 25％的药物是经由cYP2D6代谢的，包括可待因转化为它的活性代谢产物吗啡，这也是可待 因发挥镇痛作用的机制。cYP2D6的表现型在个体之间差异很大，不仅因为有许多不同的 功能性的或非功能性的基因多态性，而且由于“基因复制”使得～些个体含有两个以上的 索比亚人的29％，美国人平均在4％。5％。可待因在体内很快能转化为吗啡的病人通常含有 人)通常会出现术4、术5和木6等位基因的联合表达，从而对可待因的镇痛作用有耐药性。除 了可待因，CYP2D6的基因型还与病人对其他阿片药的反应有关。对33名曾经使用过曲马多 的死者进行尸检发现，功能性CYP2D6等位基因表达的数量与曲马多和O一和N一去甲基曲 马多的血浆浓度比值密切相关，这说明曲马多的代谢速度受cYP2D6多态性的影响，这个发 现对临床有重要意义。另一项研究也证实了这一点，即带有cYP2D6木1等位基因的病人腹部 手术后需要额外止痛药的人数增加了2倍，其