骨桥蛋白和乳腺癌治疗.pdfVIP

肿瘤病冈学研究与中f}Ii医结合肿瘤综合诊疗交流研讨会论文集 骨桥蛋白与乳腺癌治疗 蔡华芳 (浙江省医学科学院杭州310013) 化糖蛋白，参与细胞信号转导、枯附和迁移，与肿瘤细胞的生长、侵袭、转移密切相关。近年来通 过人量研究，乳腺癌及多种恶性肿瘤患者外周血OPN水平明显高于正常人群，且具有高度的敏感 性和特异性，冈此OPN被认定是临床上首选的肿瘤标记物，检测癌症患者肿瘤组织和外周血中OPN 的表达水平，可用丁．恶性肿瘤的诊断和筛选，也可心多种癌症治疗预后的监测。OPN可能是肿瘤治 疗新的潜在靶点，阻断其表达及信号传导途径有可能成为新的肿瘤治疗方法。 关键词：骨桥蛋白；乳腺癌；肿瘤标记；靶点治疗 骨桥蛋白(osteopontin，OPN)，最早由骨基质分离，OPN的RGD序列与许多细胞外基质蛋 白的粘附序列相同，是细胞外基质中的重要功能性蛋白，参与细胞信号转导，促进细胞的趋化、黏 附和迁移。OPN在人体组织中分布J’．泛，参与骨吸收、骨组织矿化，与平滑肌细胞增生、动脉粥样 硬化密切相关。近年来，OPN与肿瘤的发生发展，特别是它与肿瘤转移的关系日益引起人们的关注 标记物。人量研究证实，OPN在多种类型人类肿瘤组织中过度表达，在转移性肿瘤组织中表达更高， 在肿瘤病人血清中高水平存在，冈而称为肿瘤转移相关基冈或肿瘤转移基因。现就OPN在乳腺癌 增殖、浸润、转移过程中的作用进行综述。 1 OPN的分子生物学结构和功能 骨桥蛋白基因定位丁．染色体4 连续精氨酸序列、RGD序列和酪氨酸激酶磷酸化识别序列。其中RGD序列对OPN的粘附功能有 结合CD44和／或CIM4的变种。通过结合不同细胞表面受体，OPN能诱导肿瘤细胞基冈表达的变化， 包括诱导蛋白水解酶和激活生长因子激酶，而导致细胞运动和侵袋的增加。OPN分子对凝血酶高度 敏感，凝血酶可将OPN水解为一个N端肽段和C端肽段。凝血酶水解暴露OPN分子中与整合素的 结合隐藏位点，使粘附功能增强【4】。含RGD序列的N端肽段经磷酸化后可以与整合素‰p3、吼B5受 体特异结合，C端肽段可与粘附分子CD44结合。在肿瘤发生过程中，N端功能域与肿瘤播散有关， C端功能域与免疫逃避有关。 5外显子和OPN．c缺乏第4外显子。OPN-c是最短的剪接变异体，可通过非依赖性锚着支持乳腺肿 瘤进展，诱导氧化还原酶表达。侵袋性乳腺肿瘤细胞选择性地表达OPN--cRNA，而止常乳腺组织不 表达。骨桥蛋白-c水平与肿瘤组织学分级相关，是比雌激素受体、孕激素受体或HER2更敏感的乳 腺癌标记【5】。 2OPN在肿瘤中的作用及机制 l硒 肿瘤病因学研究与中西医结合肿瘤综合诊疗交流研讨会论文集 瘤细胞表面的整合素啪受体相结合，激活一系列细胞内信号，促进肿瘤细胞增殖及浸润转移，促 进恶性肿瘤的发展；引起多种蛋白溶解酶主要为尿激酶的合成、分泌，从而溶解细胞外基质屏障， 使肿瘤发生浸润和转移(6】。 2．2通过与肿瘤细胞表面的CD44结合，介导细胞枯附与迁移。CD44蛋白家族是细胞膜表面的受体 蛋白家族，对丁细胞的黏附、运动以及正常细胞和肿瘤细胞的激活过程具有十分重要的作用。 2．3与血管内皮生长因子(VEGF)、血管通透性因子(VPF)协同作用，促进肿瘤生长，加快肿瘤迁移。 OPN能上调VEGF和VPF的表达，促进内皮细胞的增生，诱使新血管形成，有利丁-肿瘤细胞的生 长及转移。VEGF和VPF可迅速增加微血管的通透性，导致包括凝血因子在内的血浆蛋白浓度增高， 易下激活外源性凝血途径，产生凝血酶，促进OPN的酶切，使OPN的黏附力增强，提高肿瘤的迁 移速度。 2．4通过自分泌及旁分泌途径发挥作用。肿瘤细胞本身能够产生和分泌OPN，并与自身细胞表面的 整合素结合，导致细胞移动性增强，蛋白溶解酶分泌增加，从而引起基质降解，促进肿瘤迅速生长 和浸润转移。OPN也可能存在着旁分泌的作用方式，作Hj于血管内皮细胞和周用的基质细胞，促进 肿瘤的生长【7】。 2．5抑制激活的巨噬细胞产生NO及02‘、OH。等活性基团，提高肿瘤细胞的存活能力。巨噬细胞产 生的氧爆发能杀死循环血液中的肿瘤细胞，而氧爆发的发生依赖于一氧化氮酶(SOs)的活性。OPN能 抑制血管组织和巨噬细胞的NOs活性，使NO产生减少，氧爆发不能发生【8】。 30PN表达与乳腺癌 研究证实OPN在乳腺癌和多种肿瘤组织中OPN高表达，可促进细胞外基质的降