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表观遗传、信号通路、肿瘤三者关系的研究进展 张夏男 ，叶萌1 中国疾病预防控制中心化学污染物与健康重点实验室，职业卫生与中毒控制所 ，北京100050 【摘要】纤维化和肿瘤的发生都涉及到信号 乙酰化、精氨酸残基甲基化、磷酸化、以及赖氨酸 通路的异常，近年来，越来越多的研究表明，除了 残基泛素化和sumo 化[8] 以及ADP 核糖化，这些修 DNA 序列变化外，表观遗传也是信号通路异常的一 饰作用在DNA 的损伤修复、DNA 复制以及染色质 种机制。表观遗传在细胞周期异常调控中的作用越 浓缩过程中发挥着作用[7] 。组蛋白乙酰化状态取决 来越受到人们的重视，TGF-β1、PI3K/Akt 、cyclinD、 于组蛋白乙酰转移酶（Histone acetyltansferases ， CDK 等分子都是信号通路上的靶分子，研究这些物 HATs ）与组蛋白去乙酰酶（Histone deacetylases ， 质的表观遗传学改变将有助于我们早期诊断、治疗 HDACs ）之间的动态平衡，组蛋白乙酰化与基因的 和判断疾病的预后。本文就表观遗传对纤维化和癌 转录活化状态有关，去乙酰化的组蛋白与基因转录 症发生中信号通路的影响作一综述。 失活状态相关[9]；组蛋白甲基化对基因转录的调控 【关键词】PI3K/Akt 表观遗传纤维化 与甲基化发生的位置有关，比如组蛋白 H3K4 、 1.表观遗传修饰 H3K36 、H3K79 赖氨酸的三甲基化促进基因的表达， 表观遗传是指DNA 的序列不发生变化，但基 组蛋白H3K9 、H3K27 、H4K20 上赖氨酸的甲基化 因的表达或细胞表型却发生了可遗传的改变。表观 会抑制基因的表达[7] 。可见，DNA 和组蛋白发生 遗传主要包括DNA 甲基化和组蛋白修饰[1, 2]，还 的修饰作用在基因的表达过程中有着重要的意义。 包括非编码RNA （non-coding RNA ）[3, 4] 。表观 非编码 RNA 包括 RNA 干扰 （RNA interference, 遗传修饰不仅在细胞发育和分化的过程中发挥着 RNAi ）和micro-RNA 。RNAi 是进化过程中高度保 生理学意义，而且也具有病理意义，比如癌症、纤 守的、双链RNA （double-stranded RNA，dsRNA ） 维化疾病的发生过程中。目前研究较多的是CpG 岛 能诱发同源 mRNA 高效特异性降解的现象[10] 。 中胞嘧啶的5 位碳原子在DNA 甲基转移酶（DNA Micro-RNA 是由22 个核苷酸组成的单链RNA ，调 methyltransferases ，DNMTs ）的作用下接收S-腺苷 控mRNA 的表达。 蛋氨酸的甲基发生甲基化[5] 。DNMTs 主要有 2.纤维化 DNMT1 、DNMT3a 和 DNMT3b，DNMT1 是细胞 纤维化是由各种损害引起的细胞外基质过度积 中含量最丰富的一类DNA 甲基转移酶，能以只有 累，导致正常组织的结构和功能受到破坏。在正常 一条链发生甲基化 DNA 双链为模版复制另一条链 的组织中，成纤维细胞合成支架蛋白来维持正常组 的甲基化，参与DNA 复制过程新合成链的甲基化； 织的结构，并且能够合成少量的细胞外基质蛋白， 而DNMT3a 和DNMT3b 则能形成新的甲基化位点 但是当各种伤害一旦激活成纤维细胞使之成为肌 [6]，可能参与细胞的生长分化调控。CpG 岛多数位 成纤维细胞时，这种细胞具有合成高水平的细胞因 于基因转录的启动子区，启动子区CpG 岛的甲基化 子、收缩性的细胞骨架蛋白（如α-肌动蛋白，α-SMA ） 与染色质的封闭结构以及相关基因的转录沉默有 以及细胞外基质蛋白[11] 。可见，肌成纤维细胞是 关[7]，因此DNA 甲基化对基因活性的调节有重要