干细胞移植研究在肝脾相关疾病中应用进展——肝炎、肝硬化门静脉高压症、肝癌等实体瘤中应用.pdfVIP

2010国际腹部创伤暨第十届全国脾脏外科学术研讨会论文汇编 腹部外科的出血与止血是永恒话题 苗毅(教授) (南京医科大学附属第一医院) 干细胞移植研究在肝脾相关疾病中的应用进展 ——肝炎、肝硬化门静脉高压症、肝癌等实体瘤中的应用 陈积圣 商昌珍 (中山大学孙逸伯纪念医院肝胆外科广州510120) 【摘要】肝脾相关疾病一肝衰、肝硬化门静脉高压症及其导致的脾大、脾功能亢进等难治 性、终末期肝病的治疗是全球医疗棘手问题。虽然近年来包括人工肝、肝细胞移植、断流和分流 术在内的多种治疗手段在肝衰、肝硬化门静脉高压症治疗中取得某些进展，但上述治疗方式仍 不能解决引起肝衰、门静脉高压、脾大和脾功能亢进的根本原因，即肝硬化问题。肝移植目前仍 为包括肝硬化在内的多种难治性肝病的唯一根治疗法。但供肝缺乏及免疫排斥等问题限制了 肝移植技术的进一步普及和应用。 如何解决肝衰、肝硬化门静脉高压症以及肝癌的治疗这些世界难题?医学科学家在坚持不 懈的促进肝移植技术发展和成熟的同时，也开始积极探索其它有效的辅助或替代肝移植的新 疗法。上个世纪末开始开展的干细胞移植研究，被誉为生物医学界全面性革命的基础。由于干 细胞移植可以辅助或替代“病态”的组织器官功能，已在人类疾病治疗领域显示出不可估量的 应用前景。干细胞移植治疗在短短时间内取得令人瞩目的成绩，没有一项技术的发展象它那样 令人激动。早在1997年，英国罗斯林研究所维尔穆特博士科研组利用体细胞核移植技术获得 克隆羊多莉，这首次证明了利用体细胞进行动物克隆、提供供移植用的器官在技术上是可行 的o1998年，美国威斯康星大学建立了世界上第一个人类胚胎干细胞系，开启了人类胚胎干细 胞治疗疾病研究的大门。在2007年，《细胞》和《科学》杂志报道成功将人体皮肤细胞诱导分化 为类胚胎干细胞(IPScell)，这将绕过获取胚胎干细胞必须破坏生命的伦理、道德纷争，为治疗 性克隆扫清更多障碍，加速了胚胎干细胞移植应用于临床的研究进展。IPS细胞研究也在2008 年被美国《科学》杂志评为年度世界十大科技进展之首。干细胞移植研究的迅猛发展，也为利用 肝干细胞移植治疗终末期肝病提供了新思路。肝干细胞移植重要意义之一在于它开辟了肝功 能衰竭治疗的一个新方向并在肝脏损伤修复过程中扮演重要角色。终末期肝病原有的治疗方 法之一“肝细胞移植(HCT)”虽有价廉、简单、易于冻存等优点，但仍存在供体来源缺乏，移植后 细胞存活时间短、增殖困难等缺陷。肝干细胞与成熟肝细胞比较，具有明显的优越性：①来源比 一25— 2010国际腹部创伤暨第十届全国脾脏外科学术研讨会论文汇编 肝细胞广泛；②肝干细胞直径较小，肝内移植后易于整合入肝板；③肝干细胞增殖分化能力和 对微环境的适应能力强；④肝干细胞免疫原性较弱，免疫排斥发生率低。因此，肝干细胞是细胞 移植治疗难治性肝病的一种理想“种子细胞”，肝干细胞移植研究具有重要的研究价值和广阔 的临床应用前景。 肝干细胞移植中的细胞来源研究主要包括肝源性和非肝源性两大类：肝源性主要指肝卵 圆细胞，非肝源性包括胚胎干细胞、脐带血干细胞、骨髓间充质干细胞。其中，肝卵圆细胞虽然 已被证实可以分化为有功能的肝细胞，但与肝细胞移植一样面临着来源少的问题，目前有关肝 干细胞研究最活跃的当数骨髓源性肝干细胞、胚胎干细胞和IPS细胞。在肝干细胞移植的基础 研究方面，日本筑波大学研究表明，肝干细胞移植数量只需占成体肝脏的0．03％～0．05％，移植 后40天肝干细胞即可发育成新的肝组织o 美国科学家合作，利用脐血干细胞培育出世界上第一个人造肝脏组织：直径为2．5era的“迷你 肝”，这成为医学发展的另一个重要突破，因为它有望使“人造肝脏”移植成为可能。此外，已有 较多研究表明，可以通过多种实验方案将胚胎干细胞或IPS细胞诱导分化为肝干细胞，所获得 的肝干细胞移植人肝损伤动物模型体内后，可以不同程度的修复损伤的肝功能。在肝干细胞移 植的临床应用研究方面，国内外也已有较多研究表明，骨髓源性间充质干细胞可以有效的挽救 实验性肝衰竭并有助于肝脏再生。如