伊曲康唑的生命力(主流抗真菌药)国家纳米药物工程技术研究中心.docVIP

伊曲康唑真的没有生命力了吗 差不多十年前曾经有幸接触过一个伊曲康唑课题，那时作为一个学生对这个课题的研究目标是采用一种非环糊精的制剂技术提高口服伊曲康唑的生物利用度、减少饮食状态对药物吸收的影响，后来项目在几位老师的推动下得以继续开展并取得了一些积极的结果。若干年后，抗真菌感染药物市场格局已经发生了变化。因为曾经接触过伊曲康唑课题的缘故，在毕业后工作期间几位在不同药企工作的朋友曾咨询过我一个问题：伊曲康唑这个品种是不是太老了，现在做这个品种还有没有“钱”途？我个人觉得一个较老品种的生命力与新制剂技术的应用、适应症的拓展或聚焦等方面密不可分，除去国家政策等方面的影响，我认为伊曲康唑这个品种还是有生命力的。 一个药品有没有生命力关键是看临床需求的大小及在对应的适应症下不同品种的竞争情况，当然与药品的有效性和安全性也密切相关。先回顾一下伊曲康唑不同剂型及相关唑类抗真菌药的开发历程，这有助于更加清晰地解读伊曲康唑这个品种在某些适应症下的竞争表现。酮康唑是第一个可口服的用于治疗深部真菌感染的三唑类药物，但是因为其副作用大，Jassen课题组在对其进行结构改造的过程中发现了伊曲康唑。伊曲康唑可口服用于浅表和深部真菌感染的治疗，且毒副作用小，也是首个对曲霉菌有效的三唑类药物。该药于1988年7月在英国上市其胶囊剂型，开创了氮唑类抗真菌药治疗系统性真菌感染的新时代，并于1992年获得FDA批准在美国上市。伊曲康唑的胶囊剂型，适应症主要是妇科、眼科、皮肤科的真菌感染（包括甲真菌）及系统性真菌感染，而且伊曲康唑很快确立了其在非致命性组织胞浆菌病、芽生菌病等系统性真菌感染首选用药的地位。但伊曲康唑存在溶解度低、胶囊剂型吸收较差且吸收受饮食状态影响等缺点。辉瑞公司在1990年推出了氟康唑。氟康唑不仅溶解度好，且吸收好，但是很多真菌对氟康唑天然耐药，抗菌谱没有伊曲康唑那么广，这并没有影响氟康唑在市场的整体表现。就中国市场而言从伊曲康唑胶囊剂型进入开始，在此后差多十五年的时间里氟康唑和伊曲康唑都占据抗真菌药整体市场前三的位置。为了改进伊曲康唑溶解度低、口服吸收差的缺点，杨森公司推出的羟丙基β环糊精增溶的伊曲康唑口服液于1997年获得FDA批准，治疗HIV阳性或免疫系统损害患者的口腔和/或食道念珠菌病，对血液系统肿瘤、骨髓移植患者和预期发生中性粒细胞减少症(亦即500细胞/μl)的患者，可预防深部真菌感染的发生及伴有发热的中性粒细胞减少症患者。因为羟丙基β环糊精的特殊代谢原因，口服液剂型的伊曲康唑在皮肤浅表的分布减少，使其并不适合用于浅表真菌感染的治疗。此后，羟丙基β环糊精增溶的伊曲康唑注射液也于1999年获得获得FDA批准，主要用于系统性真菌感染的治疗，主要包括曲霉病、念珠菌病、隐球菌病（包括隐球菌性脑膜炎）和组织胞浆菌病的治疗。伊曲康唑注射液也是到目前为止唯一一个批准的含羟丙基β环糊精的注射品种，这充分说了伊曲康唑的临床用药地位。2000年以后抗真菌药新药推出的节奏依然很快，2004年辉瑞公司的伏立康唑获得批准。伏立康唑是由氟康唑衍化而来，它解决了氟康唑对很多真菌耐药的问题，抗菌谱变广，且具有很好的安全性。2005年先灵葆雅首先在德国上市了第三代氮唑类抗真菌药泊沙康唑，用于预防和治疗由曲霉菌和念珠菌引起的侵入性真菌感染，其作用机理与其它的氮唑类抗真菌药相同，由于其侧链长的特殊结构性使其在某些由于药物外排引起的耐药性菌株方面有较好的表现。从2005年至今，中国整个抗真菌药市场超过65%的市场份额被三唑类抗真菌药占据，三唑类药物市场份额排名前三的分别是伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑，现在每个品种的年销售额均超过9个亿（数据来源：米内网 2013抗真菌药物市场数据）；其它的抗真菌药除了棘白菌素类的卡泊芬净尚占有不错的市场份额，剩余的如烯丙胺类的特比萘芬等虽然在某些细分适应症也有不错的表现，但是还不足以撼动伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑占主体的抗真菌药市场格局。2010年FDA又批准了伊曲康唑200mg的片剂，该片剂采用专有的制剂技术使释药更加平稳，降低了耳毒性不良反应的发生，临床上主要用于浅表真菌感染的治疗。此产品的推出了可进一步巩固伊曲康唑在浅表抗真菌药的用药地位，也在一定程度上反应了伊曲康唑不仅不是落后品种而是在新制剂技术灌溉下可持续焕发生命力的中坚品种。目前伊曲康唑片剂还未进入中国市场。 上面简单回顾了伊曲康唑不同剂型及部分竞争品种的发展历程及市场表现。在抗真菌药的临床应用中，临床医生会根据指导原则并结合抗真菌药的安全性、有效性及病人的实际情况来选择用药，因此药物的安全性和有效性就成为临床医生用药的重要参考依据。沈药的于靓平老师曾在《抗深部真菌感染药物的特性及临床应用》一文中总结过不同类型的抗真菌的有效性及安全性，这两个方面的数据在某