枸橼酸托瑞米芬的中间体合成工艺改进.pdf

HEILONGJIANG MEDICINEANDPHARMACY Aug．2012，Vo1．35No．4 ·29 · 枸橼酸托瑞米芬的中间体合成工艺改进 张瑞仁 ，刘 红，祝红兵 ，王 旭 (佳木斯大学药学院，黑龙江 佳木斯 154007) 摘要：目的：研究了抗肿瘤药物枸橼酸托瑞米芬的中间体1，2一二苯基一1一[4一[2一(N，N一二 甲胺基)乙氧苯基]]一1，4 一 丁二醇的合成工艺改进 。方法：以4一羟基二苯 甲酮为原料经过取代与加成两步反应合成 了 目标物，并进行工艺的优化实 验 。结果：中间体合成工艺得到改进和优化 ，两步收率合计55．4 。结论 ：研究出了一条生产成本低 ，反应温和，操作简单的枸橼 酸托瑞 米芬的中间体合成 工艺 关键词：1，2一二苯基一1一[4一[2一(N，N一二 甲氨基)乙氧苯基]]一1，4一丁二醇；肉桂醇 ；托瑞米芬 ；抗肿瘤药物 中图分类号：TQ46；R979．1 文献标识码：A 文章编号：1008一O104(2012)04—0029—02 枸橼酸托瑞米芬 (toremifenecitrate，1)，化学名为 z一2 资料 ，对文献合成工艺进行 了部分的改进研究，在第一步制 一 [4一(4一氯一1，2一二苯基)一1一丁烯基]苯氧基]一N，N 备过程中为了避免p一二甲氨基氯乙烷盐酸盐在反应过程中 一 二 甲基乙胺单构橼酸盐，是由芬兰Farmos公司1979年开 发生 自身亲核取代反应生成季铵盐降低反应收率，所 以将 8 发研制的新一代抗雌激素抗肿瘤药物 ，是非 甾体类三苯 乙烯 一二 甲氨基氯 乙烷盐酸盐溶于适量水中，使用滴液漏斗里滴 的衍生物开发，并于1988年首次在芬兰上市的非 甾体抗雌激 加 同时也第二步制备过程进行 了改进 ，通过反复研究文献2 素类抗肿瘤药物，主要用于治疗乳腺癌n]。 可知，氢化铝锂先将肉桂醛还原生成肉桂醇后再与4一[2— 1，2一二苯基一1一[4一[2一 (N，N一二 甲氨基)乙氧苯 (N，N一二 甲氨基)乙氧基]二苯 甲酮作用生成1，2一二苯基 基]]一1，4一丁二醇是抗肿瘤药物枸橼酸托瑞米芬重要的中 一1一[4一[2一(N，N一二 甲氨基)乙氧苯基]]一1，4一丁二 问体 ，其合成分为两步进行 。以4一羟基一二苯酮为原料 ，经 醇，我们的改进后的方案是采用 肉桂醇替代 肉桂醛与氢化铝 与二 甲氨基氯乙烷盐酸盐缩合反应得到4一[2一 (N，N一二 锂直接与4一[2一(N，N一二 甲氨基)乙氧基]二苯 甲酮生成 甲氨基)乙氧基 -苯 甲酮 ，再在氢化铝锂存在下与肉桂醛缩 中间体 1。改进后 的方案生产成本降低 ，操作简化，三废少 ，适 合反应得到中间体 1，总收率49．7 [1~3]。本文通过研究相关 宜工业化生产，合成路线如下： o o CI~ N(CH 3)2．HCI H (CH3)2 H 1 仪器与试剂 厂)；无水碳酸钠 (杭州化学试剂有 限公司)。 1．1 仪器 2 方 法与结果 C63标准磨 口玻璃仪器 (天津玻璃制造厂)；SHB— m循 2．1 4一[2一(N，N一二甲氨基)乙氧基]二苯 甲酮的制备 环水式多用真空泵 (河南省英峪予华仪器有限公司)；x一6显 在 100mL三 口瓶 中依 次加入 丙 酮 (30．0