3D-QSAR在农药分子设计中应用.pdfVIP

中国‘化工学会农药专业委员会第十三届年会论文集 3D—QSAR在农药分子设计中的应用 任新林 高玲 张慧容 贺红武丰 (华中师范大学化学学院农药与化学生物学教育部重点实验室农药化学研究所武汉430079) 摘要：本文介绍了三维定量结构一活性关系(3D—QSAR)的基本原理后，重点评述了3D．QsAR各 比较分子力场分析法(coFMA)、比较分子相似性指数分析法(coMsn)的主要理论、优缺点及 在农药设计合成中的应用和研究进展。 农药设计 应用 关键词：三维定量结构活性关系(3D-QSAR) 在新农药创制中，分子设计是成功的关键，如何高效率地设计合成出新农药是一大难点，随 着传统农药的抗性问题和人类对环境问题的日益重视，使得新农药创制的难度加大。如果仍然采 用随机合成的传统方法，将会导致大量的资源浪费。近年来，分子生物学和计算机科学的迅速发 展，使得计算机辅助药物设计(computer．AidedDn唱Design，CADD)在新农药开发中起着非常重 要的作用。按照是否已知受体的三维结构，可把这些方法分为两大类，一类是直接药物设计，用 于受体靶点三维结构已知的情况下，研究药物与受体的相互作用，根据受体受点的形状和性质设 计新的药物：另一类是间接药物设计，当受体的三维结构未知时，采用对一组具有类似活性的化 合物建立定量结构．活性关系模型。迄今为止，由于已知的受体三维结构尚不多，所以QSAR方法 得到了广泛的应用。 1 3D．QSAR的基本原理 定量结构一活性关系(Quantitative 与化合物活性之间的关系，是Hallsch和Fuj妇于二十世纪六十年代提出来的。它主要是利用数学 模式对药物的化学结构信息(如各种取代基参数，拓扑指数以及量子化学与分子力学计算参数)与 其生物活性之间的关系进行定量分析，找出结构与活性间的量变规律，然后根据这种规律及未知 化合物的结构预测未知化合物的性能川。但H纽sch-FujhQSAR方法的主要参数都是基于化合物 平面结构基础上的物化参数，不能反映立体情况，而3D．QsAR是以药物分子的三维结构为基础， 它建筑在以下观念上：(1)分子的形状在一定程度上影响其生物活性，分子的活性构象是研究 (No2006BAEOIAOl-Io)资助项目 作者简介：任新林，女，硕士研究生，主要从辜有机合成以及农药化学。通讯作者：贺红武，教授，博士生导师。 E-mail：№1 2Q墨@盟堑!墨蛆塾：垒盘：婴 中国化工学会农药专业委员会第十三届年会论文集 3D—QSAR的关键；(2)药物分子与受体之间的相互作用是借助可逆的、非共价结合的弱作用力实 现的，如静电引力、疏水作用、氢键、范德华引力等口1。由于3D—QSAR直接反映药物分子与受体 三维空间上的互补性，更准确表达了药物与受体之间的相互作用，因此，近十多年来3D．QsAR 方法得到了迅速的发展。 2 3D．QsAR主要分析方法及研究进展 2．1 分子形状分析方法 分子形状分析(Molecularshape 3D．OSAR方法。该方法认为：柔性分子有多种构象，每种构象可视为一种形状，药物的活性与这 些形状对受体的活性部位的适应能力有关。该方法的操作过程是，先计算各药物分子的优势构象， 一般以活性最强者为模板，其他分子与其合理叠合，求出分子形状参数Lo(重叠长度)、S“重叠 面积)、Vo(重叠体积)等，用分子形状参数进行QSAR计算，分析受体活性部位形状，并根据这些 参数设计新的化合物陋1。由于确定参比分子的构象关系到MSA分析方法成败的关键，所以需要选 择多种低能构象，MSA法一般选取m个高活性化合物的n个低能构象分别作为系统的参照构象 进行MSA分析，根据实验数据的好坏最终确定体系的参照构象，这样就可以提高MSA分析方法 对棉铃虫的性信息素抑制剂的Oct()p锄iner西c激动剂进行了构效关系研究，他们合并了～系列化 合物的分子空间相似性数据，成功得到了3D—QSAR方程，这些方程都为他们下一步药物分子的 设计奠定了基础№1。MSA法的缺点也是很明显的：由于该法仅仅只是在2D．QsAR的基础上引入了 重叠体积等参数作为变量，而且这些参数的物理意义并不是很明确，所以它只能看作一种初级的 3D．QSAR研究。 2．2 距离几何学方法 距离几何学方法①istance 的相互作用是通过药物的活性基团与受体结合位点直接作用而发生的，在受体的结合位点与一组