伴皮层下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(CADASIL)课件.pptVIP

伴皮层下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(CADASIL) 　 伴皮层下梗死和白质脑病的常染色体 显性遗传性脑动脉病 ( cerebral autosom- al dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy ， CADASIL) 是一种成年发病的显性遗传性 微小动脉病。 【1】　Sourander P, W alinder J. Hereditary multiinfarct dementia.Mo rpho logical and clinical studies of a new disease 　1977 年, Sourander 与Walinder[1 ]首次描述了一种家族遗传性的非动脉硬化性、非淀粉样变脑血管病，以中年起病, 反复发作缺血性脑卒中, 渐出现多发性脑梗塞及痴呆为特征, 缺乏脑血管病的主要危险因素。 1993年在巴黎召开国际专题讨论会,将此病命名为 CADASIL。 病因与发病机制 本病是一种单基因遗传病，其致病基因定位于19q12染色体的Notch3基因。 Notch3基因由33个外显子组成, 编码一个由2321个氨基酸组成的兼有受体和信号转导功能的跨膜蛋白, 在细胞外的配体部分有34 个表皮生长因子样重复序列。 [2]Joutel A , V ahedi K, Co rpecho t C, et al. Strong clustering andstereo typed nature of No tch3 mutations in CADA S IL patients NOTCH3 基因有超过50 种突变, 95%为错义突变。Joutel 等[2]研究11个家系50例CADA SIL 患者, 90%以上的CADASIL 患者存在NO TCH 3 基因突变, 并且其中65% 的患者突变部位集中在该基因的第3 和第4 外显子. CADASIL 的发病机制至今不明。CADASIL 患者的NOTCH3 基因突变是一种显性遗传, NOTCH3 基因突变可导致分子的N 末端区丢失或获得一个半胱氨酸残基, 从而导致分子形态结构的改变, 干扰配体受体间的相互作用, 产生毒性作用。 突变因失去半胱氨酸残基使异常的同源或异源二聚体积累在血管平滑肌细胞内, 使其遭受破坏。 平滑肌细胞的损害导致其分泌的内皮细胞生长因子减少而引起血管内皮细胞破坏, 从而出现脑血管自我调节功能障碍和血脑屏障的破坏, 出现夜间血压过低导致脑低灌注状态, 出现腔隙性脑梗塞以及大脑白质的缺血性脱髓鞘, 在其他器官也出现一定的损害, 如心肌、脾脏、周围神经等。 临床表现 一般中年起病,发病年龄平均在29～74 岁之间。 主要症状： (1) 偏头痛,为最早的表现,但在我国患者不常见; (2) 反复发作的脑梗死或短暂性脑缺血发作,表现为各种腔隙性脑梗死综合征,如纯运动卒中、共济失调性轻偏瘫、纯感觉卒中、感觉运动卒中等,后期出现假性球麻痹现象,我国患者以头晕多见;  (3)血管性认知障碍和痴呆,伴随精神和情感障碍。 (4)癫痫、抑郁综合征和神经性耳聋等少见症状。 个别患者出现脑出血、类似急性脑炎的昏迷现象以及冠心病。 【3】W. C. Low,1 M. Junna,5 A. Borjesson-Hanson,Hereditary multi-infarct dementia of the Swedishtype is a novel disorder different from NOTCH3causing CADASIL，Brain (2007), 130, 357–367 神经影像学改变 有症状的CADASIL 患者及带有突变基因的无症状患者头颅MRI 检查均可见异常。大脑半球白质广泛长T1 长T2 信号,多位于皮质下、脑室周围，左右半球多可对称, 也可一侧较重, 但均为双侧受累。深部的基底节区可出现多发散在边界较清楚的小病灶, 与一般临床所见腔隙性脑梗塞灶相似。 　颞极、脑室周围的MRI影像学改变 病理学特点 肉眼见大脑半球白质弥漫性髓鞘脱失和苍白, 皮层下白质、脑室周围、基底节区和脑干多发性小梗塞灶, 可有皮质萎缩。 血管、特别是小动脉病变是本病的主要致病机制。 位于白质、基底节、丘脑的穿通支小动脉广泛病变, 即非动脉硬化性、也非淀粉样变性，而是小动脉内膜下纤维增生和透明样变性, 导致小动脉壁向心性增厚, 伴动脉中层广泛嗜酸性粒细胞浸润和壁间水肿表现, 可波及血管周围间隙。 超微结构观察提示: 小动