遗传性抗凝血酶缺乏症研究进展.pdfVIP

284 · ChineseJ.- alofThrombosisandHemostesia2005Vul11Nu6 遗传性抗凝血酶缺乏症研究进展 DevelopmentStudyofInheritedAntithrombinDeficiency 张付华 综述，吴竞生 审校(安徽省立医院，合肥 230001) ZHANG,Fu-hua,WUJing-sheng (AnhuiProvincialHospital,Hefei 230001,China) 关健词 :抗凝血酶; 抗凝血酶缺乏症节 基因突变: 静脉血栓 【中图分类号]8553f文献标志码1A [文章编号一1009#273(2005)06-176-03 遗传性抗凝血酶(AT)缺乏症是一种常染色体显性遗传疾 的一种，散在分布于基因组中，全长 208by，其序列有高度同源 病，是静脉血栓栓塞 (VTE)的主要遗传性危险因素之一。西方 性，可能是人类基因DNA中的一种逆转座因子。在AT中，A1u 国家报道，遗传性AT缺乏症在人群中的发牛率为。.2%- 占内含子的220/o,比人类基因中Alu的平均比例(-5%)高得 0.5%，在VIE患者中的发生率为1% 一8%，在未经选择的血 多。除内含子4的Alu外，其余Al.方向均与基因方向相反 栓患者中占0.5% 一1%，在经选择后其发病率为0.4% -4. Alu的同源性重组会导致AT基因突变及疾病发生 9%,明显高于遗传性蛋白C蛋白S缺陷症等。一项调查显 1.3 AT的功能 AT是体内的主要抗凝物质，属于丝氨酸蛋 示，约85%的AT缺乏症患者50岁前至少发生一次血栓性疾 白酶抑制物超家族，其反应中心环与靶蛋白酶的丝氨酸活性位 病 点形成稳定的复合物而发挥蛋白酶抑制物的活性，主要抑制凝 血酶的活性，对其他丝氨酸蛋白酶如凝血因子IXa,Xa,XIa和 Ma等也有抑制作用 AT的结构和功能 AT通过与肝素相作用发挥强大的抗凝和抗血栓形成作 用，在肝素存在情况下，其灭活作用增强2000倍。这种增强 作用有赖十肝素乳多糖链内的一种特殊的戊糖，与之结合可使 1.1 AT的分子结构 AT蛋白在肝脏和内皮细胞中合成，相 对分子质量为58ku，由432个氨基酸组成，其中的6个半胧氨 AT分子构象改变。构象改变后AT对FIX.和FXa的抑制作 用增强300倍，但对凝血酶的活性几乎没有影响13;。内皮细胞 酸(CYS)形成 3个分子内二硫键，分别为CYS8-CYS128, 表面硫酸乙酞肝素可能是抗凝血酶的天然催化剂，但仅有一小 CYS21-CYS95和CYS247-CYS430，在夭冬酞氨酸残基96,135, 部分(I%)含有能发挥抗凝活性作用的戊糖序列 155及192上包含4个糖基化位点。AT的空间结构包括由3 个R片层(A,B,C)和9个。一螺旋(A-1)所构成的上部0-桶状 在动物实验中，AT对败血性休克具有保护作用。体外实 结构区和低位的螺旋结构区，顶部是反应中心环(RCL)( 验表明，超生理浓度的AT具有抗炎活性。已发现AT对内毒 素诱导的单核细胞与血管内皮细胞白细胞介素一生成具有抑 AT有两