基于虚拟基因敲除的疾病分子网络关键节点辨识方法.pdf

2012第十四卷第四期V01．14No．4 摘要：目的：建立基于虚拟基因敲除的关键节，点辨识方法。方法：以疾病相关分子网络为栽体， 针对网络中节点进行虚拟敲除，通过敲出前后其他节点对生物标记物的节点影响力值变化来评价该 节点的关键性，以阿尔茨海默病相关疾病分子网络为例来验证方法的可靠性。结果：阿尔茨海默病已 知靶点的虚拟敲除，使其他节点的节点影响力值均有显著下降，而随机节点的敲除无此现象。结论：本 方法能够验证已知靶点的关键性并筛选出新的关键节点，具有可行性和可靠性。 关键词：关键节点 阿尔茨海默病 生物标记物 虚拟基因敲除节点影响力 doi：10．3969／j．issn．1674—3849．2012．04．011 生物分子网络是描述复杂系统的一种有效工具。 节点研究工作主要针对网络的整体拓扑结构特征和 目前复杂生物网络在网络简化【11、网络解析[21等方面拓扑参数特征【3，41等进行研究，方法较为单一。 开展了相应的研究，但由于网络规模较大、节点和边 针对疾病而言，复杂疾病在发病机理上可以 代表的分子类型和关系类型较多、动力学过程复杂 用复杂网络的形式表达，疾病复杂网络关键节点 以及网络动态进化等原因，目前复杂网络研究尚缺 的针对性干预可以对复杂疾病的治疗起到作用。 乏有效利用生物分子网络信息的分析方法，尤其在 因此，疾病分子网络中关键节点的辨识对于发现 疾病层面上，疾病复杂网络中承载的生物分子间相 疾病靶点和针对复杂疾病的多靶点药物设计具有 互作用信息在疾病诊断、药物设计等方面的应用还 重要价值。 缺乏相应的研究。针对网络中关键节点的研究可有 针对上述现状，本文提出基于虚拟基因敲除的 效分析复杂网络生物分子问相互作用信息。目前关键 疾病分子网络关键节点辨识方法，以疾病相关分子 网络为载体，通过考察网络中节点虚拟敲除前后对 收稿日期：2012—07—09 于其他节点的节点影响力值变化，来判定被敲除节 修回日期：2012-08—13 ★ 国家自然科学基金项目：基于三阴三阳系统的药性组合模式及其作用机理研究．负责人：王耘；国家自然科学基金项目 负责人：乔延江。 ★★ 刊编委，教授，博士生导师，北京中医药大学副校长，主要研究方向：中药信息工程，中药新药研发及中药生产过程在线监测，Tel：010— E—mail：yJqiao@263．net。 一 Scienceand TradhionatChineseMedicineandMateria 1807[WorldTechnology／Modernizationof Medica] 世界科学技术一中医药现代化★专题讨论：中药信息工程 点的关键性，从而在宏观和微观两个层面上对关键 RIGHT作用关系；分子a通过控制反应X的激活剂 节点进行研究。其中关键节点是指在生物分子网络 中存在部分节点因其在位置、连接、功能上等的重 要性，在生物系统中处于主调节地位的节点，如关 键的调控基因、功能强大的蛋白质、生化反应的关 键酶等。基因敲除是指以胚胎干细胞技术和DNA 内基本生化反应单元采用生物分子网络来体现，网 同源重组技术为基础和原理，通过对某个基因的完 络中节点代表基本生化反应中的所有参与分子，网 全敲除或部分敲除、基因序列的成段敲除或单一序 络中的边代表分子间相互作用关系，并依据反应作 列的敲除，来观察生物或细胞发生的表型变化，从 用类型形成有向作用的边，由此形成有向网络形式 而达到对特定基因功能研究的目的。虚拟基因敲除 化模型，如图l所示。 是指在生物体外，利用生物分子网络模拟体内的生 (2)虚拟基因敲除原理? 化反应环境及信号通路传递过程．通过对生物分子