南农 细胞生物学 10..docVIP

第十二章细胞分化与基因表达调控 多细胞有机体是由各种不同类型的细胞组成的(表12—1)，而这些细胞又都是由一个受精卵细胞经增殖分裂和细胞分化衍生而来的后裔。在个体发育中，由一种相同的细胞类型经细胞分裂后逐渐在形态、结构和功能上形成稳定性差异，产生不同的细胞类群的过程称为细胞分化(celldifferentiation)。细胞分化是多细胞有机体发育的基础与核心，细胞分化的关键在于特异性蛋白质的合成，而特异性蛋白质合成的实质在于基因选择性表达。正因为如此，本章的主题才定为细胞分化与基因表达调 表12几种生物的细胞数目与类型细胞类型 在个体正常发育过程中，通过有控制的细胞分裂而增加细胞数目，通过有序的细胞分化而增加细胞类型，进而由不同类型的细胞构成生物体的组织与器官，执行不同的功能。显然，细胞分化为某种细胞类群通过相互协同作用完成各种复杂特殊的生物学功能，为生命向更高层次的发展与进化奠定了基础。尽管分化的细胞类型千差万别，但究其本质却是基因组保持相同而表达的基因有所不同，从而在形态结构、生理功能及生物学行为方面均有所不同。细胞分化过程常常伴随着细胞增殖与细胞凋亡，分化细胞的最终归宿往往是细胞的衰老和死亡。 细胞癌变是细胞分化领域中的一个特殊问题，因为肿瘤细胞可以看做是正常细胞分化机制失控的细胞，成为不衰老的永生细胞，丧失分化细胞的正常生理功能，形态上趋于一致，表现出某些未分化细胞的特征(有人称之为“去分化”)。然而肿瘤细胞的基因组却不同程度地发生了改变，其结果是正常机体的构建受到破坏，并丧失了相应的正常生物学功能。 细胞分化 细胞分化的基本概念 细胞分化是基因选择性表达的结果 早期人们推测细胞分化是由于细胞在发育过程中遗传物质的选择性丢失所致。现代分子生物学的证据表明，细胞分化是由于基因选择性的表达各自特有的专一性蛋白质而导致细胞形态、结构与功能的差异。如鸡的输卵管细胞合成卵清蛋白，成红细胞合成?珠蛋白，胰岛细胞合成胰岛素，这些细胞都是在个体发育过程中逐渐产生的。用编码上述三种蛋白的基因分别作探针，对三种细胞中提取的总DNA的限制性酶切片段进行Southern杂交实验。结果显示，上述三种细胞的基因组DNA中均存在卵清蛋白基因、??珠蛋白基因和胰岛素基因 (表12—2)；然而用同样的三种基因片段作探针，对上述三种细胞中提取的总 RNA进行Northern杂交实验，结果表明，仅在输卵管细胞中表达卵清蛋白 mRNA，而成红细胞中表达?珠蛋白mRNA，胰岛细胞中表达胰岛素mRNA(表表12—2 ) 上述结果说明，不同类型的细胞在发育过程中表达一套特异的基因，其产物不仅决定细胞的形态结构，而且执行各自的生理功能。 (二)组织特异性基因与管家基因 细胞分化是通过严格而精密调控的基因表达实现的。分化细胞基因组中所表达的基因大致可分为两种基本类型：一类是管家基因(house-keeping genes)；另一类称为组织特异性基因(tissue-specific genes)，或称奢侈基因(1uxury genes)。管家基因是指所有细胞中均要表达的一类基因，其产物是对维持细胞基本生命活动所必需的。如微管蛋白基因、糖酵解酶系基因与核糖体蛋白基因等。而组织特异性基因是指不同的细胞类型进行特异性表达的基因，其产物赋予各种类型细胞特异的形态结构特征与特异的生理功能。如卵清蛋白基因、上皮细胞的角质蛋白基因和胰岛素基因等。 此外，有人还进一步分出一类调节基因(regulatory gene)，其产物用于调节组织特异性基因的表达，或者起激活作用，或者起阻抑作用。 因此，细胞分化的实质是组织特异性基因在时间与空间上的差异表达(differential express)。这种差异表达不仅涉及到基因转录水平和转录后加工水平上的精确调控，而且还涉及染色体和DNA水平，翻译和翻译后加工与修饰水平上的复杂而严格的调控过程。 应用mRNA差异显示法，DNA减法杂交和EST技术可在不同程度上分析分化细胞中的组织特异性基因。这方面也是后基因组学或功能基因组学研究的主要内容之一。 (三)组合调控引发组织特异性基因的表达。 人体至少有200多种(有的学者认为有500种以上)不同类型的细胞。如果每种类型的细胞分化都需要一种基因表达调控蛋白的话，那么至少需要200种以上的调控蛋白，然而实际上是有限的少量调控蛋白启动为数众多的特异细胞类型的分化。其机制就是组合调控(combinational contr01)的方式，即每种类型的细胞分化是由多种调控蛋白共同调控完成的。这样，如果调控蛋白的数目是n”，则其调控的组合在理论上就可以启动分化的细胞类型为2n”(图12—1)。 A、B、C为不