优化拉米夫定治疗慢性乙型肝炎会议纪要【荐】.docVIP

优化拉米夫定治疗慢性乙型肝炎 专家会议纪要 拉米夫定是第一个批准用于治疗慢性乙型肝炎的核苷类药物，已经积累了近10年的临床应用和研究的经验，其长期治疗可以阻止肝硬化和肝癌发生2008年10月24日2009年1月15日[7]。研究证实，HBeAg阳性患者经拉米夫定治疗5年的HBeAg血清转换率可达35-65%，血清转换率与治疗前ALT水平成相关，且在基线ALT水平超过5×ULN者中最高。一般认为，基线ALT水平与免疫清除能力相关。抗HBV免疫清除反应较强的患者，对拉米夫定的抗病毒作用应答更好[8]。一项对85例基线ALT5×ULN的HBeAg阴性患者的研究显示，拉米夫定治疗6-12个月完全应答率可达81%[9]（完全应答的定义是治疗后患者血清ALT水平正常、HBV DNA降低至PCR法检测不到的水平，且HBeAg阳性者发生HBeAg血清转换[10]）。 Chae等对HBeAg阳性患者的性别、感染时间、基线HBV DNA和ALT水平与拉米夫定治疗后病毒学突破的相关性研究结果显示，基线HBV DNA水平与病毒学突破最为相关。HBeAg阳性患者中，基线HBV DNA水平≤6.6 log 拷贝/mL的患者者在治疗1年、2年时的病毒学突破发生率分别为6.7%, 18%；而6.6 log 拷贝/mL者则分别为19%, 45%[11]。 Seng-Gee Lim及 Edward Gane等的研究结果显示，对于基线ALT≥2倍正常值上限，且HBV DNA109 拷贝/mL的HBeAg阳性患者，以及基线HBV DNA107 拷贝/mL的HBeAg阴性患者，经拉米夫定治疗后，其24周的病毒学完全应答率分别为54％和81％（完全病毒学应答定义是血清HBV DNA水平低于60 IU/mL或300 拷贝/mlL）[7,12]。 因此，专家建议对于核苷（酸）类似物初治的HBeAg阳性患者，如ALT2倍正常值上限和HBV DNA109 拷贝/mL或HBeAg阴性患者如HBV DNA107 拷贝/mL可选用拉米夫定治疗。 二、根据早期治疗应答进一步优化治疗方案 近年有多项研究结果提示，核苷（酸）类似物治疗患者的早期病毒学应答与长期疗效相关。香港Yuen等对拉米夫定早期病毒学应答与长期疗效和耐药性的相关性分析显示，治疗24周时HBV DNA 4log的HBeAg阳性患者，5年的HBeAg血清转换率达73.3％,耐药率20％（病毒耐药分为基因型耐药和表型耐药。基因型耐药是指出现了导致药物靶位氨基酸变异的单核酸变异，多为YMDD变异[10]）；这项研究结果还显示治疗6个月时血清HBV DNA水平103 拷贝/mL的HBeAg阳性患者中，治疗29.6月时，耐药率为13％（表1）[13,14]。进一步研究表明，拉米夫定治疗12周时HBV DNA4 log10 拷贝/mL者与4 log10 拷贝/mL者相比，在治疗5年时的HBeAg血清转换率分别为90%和20.3%，ALT复常率分别为100%和51.5%（P=0.008），YMDD变异发生率分别为0%和62.8%（P=0.002）。因此，拉米夫定治疗12周时HBV DNA4 log 拷贝/mL对长期疗效有着良好的预测价值（表1）[14]。若拉米夫定治疗4周或16周时，HBV DNA下降至4 log 拷贝/mL (2000 IU/mL)或3.6 log 拷贝/mL (800 IU/mL)以下的患者，可预测拉米夫定治疗5年时将获得理想应答，即HBV DNA 低于检测低限、发生HBeAg血清转换、ALT正常而无YMDD变异发生（表1）[15]。 表1. 拉米夫定治疗期间HBV DNA水平预测治疗5年的应答率（Yuen 等的研究） 预测因素 (拷贝/mL) ALT 复常率 HBeAg 血清转换率 耐药率 4周 HBV DNA4 log10 理想应答*率100% HBV DNA≥4 log10 理想应答率16.2% 12周 HBV DNA4 log10 100% 90% 0% HBV DNA4 log10 51.5% 20.3% 62.8% 16周 HBV DNA3.6 log10 理想应答率100% HBV DNA≥3.6 log10 理想应答率12.3% 24周 HBV DNA≤3 log10 ? ? 13.0%? HBV DNA3 log10 ? ? 63.2%? * 理想应答：HBV DNA 低于检测低限、发生HBeAg血清转换、ALT正常而无YMDD变异； ? 治疗中位时间29.6个月 另一项研究结果表明，拉米夫定治疗24周HBV DNA转阴（300 拷贝/mL）的HBeAg患者在治疗2年时的HBV DNA转阴率仍76％HBeAg血清转换达46％而HBeAg阴性患者在治疗2年后仍有