胸苷激酶 1(TK1) 及其在临床肿瘤学中应用.pdf

Sven Skog,Ellen He, Ji Zhou et. Al., in: 李春海，肿瘤标志学基础与临床， 李春海。 第57章： 胸苷激酶1(TK1)及其在临床肿瘤学中应用, 2008. 军事医学出版社，2008 一.. 胸苷激酶1(TK1)生物学特性.. ( ). ( ). ((一)).. 胸苷激酶1是细胞增殖性激酶 癌症是导致人类死亡的杀手。死亡人数每年在增加。尽管近年来化疗，手术，放疗和内分泌 治疗等，已经有了很大的进步，但远远不可能达到肿瘤的根治，并有复发和转移的可能。因此， 早期的发现和早期的治疗将给予患者康复最佳的福音 癌症是一种细胞异常增殖疾病。当正常细胞生长调控失控，导致细胞恶性增殖，称为癌细胞。 按照现有研究，癌细胞异常或失控的增殖是由于正常细胞的某种或多重突变的与增殖相关的基因 引起的，因此，正常细胞中与生长相关的基因突变最终的导致相关的癌蛋白的过度表达，阻抑蛋 白的缺失或突变蛋白产物表达，并伴随一系列与细胞生长相关的酶和蛋白质调节失控.近十年，调 控正常细胞生长相关的生物学进程细节已研究地更为详尽。使我们更深入的理解了细胞周期，细 胞凋亡和信号传导细节，包括细胞周期调控和细胞增殖过程中的胞质分裂素酶类及细胞周期相关 激酶类，血清生成素和细胞粘连素与正常细胞生长，肿瘤细胞增殖，以及正常细胞凋亡途径如何 控制细胞的增殖之间的关系。 另外，我们对这些基因涉及到生物学过程的机理以及它们的蛋白质产物表达也有了更好的认 识。特别是胞质分裂素和生长因子受体相互反应，在细胞增殖和分化调控过程中是如何通过信息 传导途径进行的；原癌肿瘤蛋白质，抑制蛋白质，和转录因子等是如何通过信息传导途径，进行 信息调节，即如何调节细胞活素和生长因子，直至激活基因组和进行蛋白质质合成。所有这些信 息将帮助我们分析致癌基因以及相关的各种异常生长状况，并使我们理解为什么正常细胞失去正 常生长调控，导致肿瘤细胞恶性增殖的原因 (1)。 由于体内恶性肿瘤细胞的增殖不是按照正常细胞的2 倍体分裂方式，根据这种无休止恶性分 裂的肿瘤细胞特征，建立了肿瘤细胞增殖标志的理论基础。早在上世纪50-60 年代，通过体外培 养细胞，观察到胸苷(Thymidine, 简称Thd)参与到DNA 合成(1-3)。放射性同位素标记的胸苷 (放 射自显影) 或胸苷的类似物可以检测肿瘤细胞中DNA 合成速度，发现细胞DNA 的复制仅仅限定 在细胞周期一特定时期，即称为S 期 (Synthetic phase) (1)，见 图1。 这种同位素标记方法检测 肿瘤细胞中DNA 合成速度，计数细胞周期中S 期细胞数增殖的比例，已被应用于检测细胞的增 殖速度，可用于对患者肿瘤细胞增殖度的检测和评估患者预后的十分有意义的参数(3-6)。S-期细 胞增殖指数高预示患者肿瘤预后差，一例检查为高恶性度早期复发膀胱癌患者，其S 细胞指数高 达到为46.9%(9)。以后采用胸苷的类似物溴代尿苷(BrdU)的摄入法以及它的抗体应用到流式细胞 DNA 检测仪(4-8)， 定量检测DNA 合成的速度与S 期细胞增殖的速率相关性。但使用这种同位 1 素标记胸苷或BrdU 的方法，需要在活细胞中进行，仅仅是限于研究工作和有限的患者检测，而 且，流式细胞计的技术不可能鉴别细胞周期中G -G 期的增殖细胞和非增殖细胞。加之，S 期细 0 1 胞成分复杂，也不可能用流式细胞计的技术分离恶性肿瘤细胞和良性肿瘤细胞(5-6) 。 1. TK1 DNA 图 肿瘤细胞循环周期中 的浓度升降与 合成速度相关的模式图 通过免疫组化，基因组学和蛋白质组学等技术对组织活检样本分析，可以检测到肿瘤细胞中许 多与生长相关联的蛋白质或酶的水平异常改变,检测患者肿瘤疾病期中的异常蛋白质或酶升降水平， 进行相关性分析(1,9) ，评估肿瘤手术全切除后的效果，将给疾病复发风险和评估提供有意义临床参 数。现使用的例如,Ki-67