03 药物制剂稳定性1 .ppt

(三)溶剂对反应速率的影响 溶剂的极性对药物水解的影响已经被众多的研究所证实，其机理尚不清楚，目前流行的办法是用过渡态理论解释和推断介质的极性对水解反应的影响。根据过渡态理论，反应速度取决于过渡态物种的浓度，这种浓度又取决于反应物与过渡态间的平衡： A + B 很多药物在非水溶剂的中稳定性比在水中的高，如苯巴比妥钠注射液。相反有一些药物，其水溶液却比非水溶液稳定，如环已烷氨基磺酸钠。可以用介电常数来说明这种影响。溶剂介电常数与离子间的反应速度有如下关系： logk =logk∞ - (45) k是反应速度常数； k：常数； ∈：为介电常数；k∞:∈→∞时的速度常数； ZA、ZB: A、B 两种离子的电荷； 对离子－离子反应：如果两个反应物离子的电荷相同，增加溶剂的极性有利于稳定过渡态，则将增加反应速度，反之亦然。 中性分子－离子反应：这种反应的过渡态物种的极性极小，则增加溶剂的极性将降低药物的降解速度。中性的酯类、酰胺类药物分子的水解即属此类。例如，氯霉素为一个中性分子，受氢氧根离子催化而水解，该反应在丙二醇介质中反应速度快，而在水介质中反应速度较慢。 (四)离子及离子强度对降解速率的影响 处方中加入的金属离子或原辅料中引入的金属离子对药物的稳定性有较大的影响。由于药物的自氧化反应往往属于自由基反应或自由基链反应。重金属离子对自由基形成、链反应的形成及扩展均有催化作用。 logk=logk0 + 1.02ZAZB (五)表面活性剂(Surfactants) ： 一些易水解的药物，加入表面活性剂，可使其稳定性增加。这是因为表面活性剂可在溶液中形成胶束(surfactant micelle)，形成了一种屏障，防止了一些催化基团，如OH-、H+的进攻。但有时表面活性剂的加入会使稳定性下降，如吐温-80使维生素D3的稳定性下降。故需经过实验，正确使用表面活性剂。 (六)基质和赋形剂的影响： 辅料对药物稳定性产生影响的机理主要有以下几种： （1） 起表面催化作用。 （2） 改变了液层中的pH。 （3） 直接与药物产生相互作用。 常见药物辅料在室温下的含湿量 二、外界因素及稳定化方法 1.温度对制剂稳定性的影响： 在制剂的制备过程中一些工艺需升高温度，如灭菌，加热溶解，干燥等工艺，应特别注意稳定性的变化。特别是生物制品，对热非常敏感。可以通过降低温度、减少受热时间、采用冷冻干燥，无菌操作等新工艺来避免温度对药物的稳定性的不良影响。必要时应对制剂提出低温保存的要求，以确保其安全、有效。 外界因素及稳定化方法 2.光线： 光是一种辐射能，辐射能量的单位是光子，光子的能量与波长成反比，光线波长越短，能量越大，因此紫外线更易激发化学反应。对光敏感的药物很常见，如二氢吡啶类钙拮抗剂，会因光照而产生光解反应。这类药物在生产应避光操作，对于固体制剂可以采用合适的避光措施，如硝苯地平片采用包黄色薄膜衣避光，或采用深红色胶囊罐装，同时，应包装于棕色瓶中，储运过程中应避光。 光线对药物的自氧化反应的催化作用类似于重金属离子的催化作用，能促使或导致自由基的形成，从而形成自由基链反应，也能促使自由基链反应产物过氧化物的分解。例如氯丙嗪的水溶液的自氧化与光照有关，避光防止时，氯丙嗪注射液的稳定性较好，而遇光则分解很快。 外界因素及稳定化方法 3.湿度和水分的影响： 湿度和水分对固体药物的影响非常重要,水是化学反应的媒介。水进入固体制剂后，在表面形成液膜，分解反应在此发生。如微量的水能加速乙酰水杨酸，青霉素G钠盐，氨苄青霉素的分解。降解反应的速度与环境的相对湿度成正比。 Leeson和Mattocks提出固体制剂中药物的降解速度(dM/dt)与药物制剂中的含水量(V)有关，正比于药物的水中溶解度(S)： dM/dt=-kSV Carstensen指出，固体制剂中带有一定的结合水，它们不影响药物的降解,因此在式(47)中引入了一个结合水分(V*)的概念： dM/dt=-kS(V-V*) 由于固体制剂的含水量随时间的变化而变化，即： V=V0+f(t) 外界因素及稳定化方法 4. 空气(氧气) ：充入惰性气体 、加入抗氧剂(antioxidants)及其协同剂 、螯合剂 除氧气对液体制剂稳定性的影响的一个重要办法充入惰性气体，例如通入CO2、N２。 加入抗氧剂(antioxidants)及其协同剂也是提高药物对氧的稳定性的重要措施。抗氧剂一些本身是强还原剂，如亚硫酸盐类，首先被氧化，而保护主药不被氧化。另一些是链反应阻化剂，能与游离基结合，中断反应。协同剂能增强抗氧剂的效果。如：枸橼酸，酒石酸，磷酸。