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糖尿病研究的新进展 山东大学齐鲁医院 董建军 糖尿病 非脂肪组织的 脂肪沉积 脂肪细胞功能的改变是脂毒性的原因之一 脂肪储存的主要场所： 脂肪细胞过少（脂肪储存减少）--血FFA 增多； 脂肪细胞体积过大—脂质外溢增强， 血FFA 增多； 胰岛素作用的主要靶组织； 最大的内分泌器官： 瘦素、脂连素、TNF-?、PAI-1、IL-6… 进展为2型糖尿病患者的代谢状况 胰岛素分泌和抵抗在2型糖尿病演变过程中的变化 疾病进展: 胰岛素抵抗和 ?-细胞 功能 高血糖状态不同组份的分布 及其临床特点 Changing in Different Plasma Glucose level Relative ratio of different hyperglycemic status (IGR/DM) defined IFG at FPG ≥ 6.1mmol/L I-IFG and I-IGT represent different pathophysiological state  in glucose regulation 糖尿病治疗进展 UKPDS研究中的HbA1c 降糖药 磺脲类胰岛素促分泌剂 非磺脲类胰岛素促分泌剂 双胍类 a－葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂 胰岛素 糖尿病的治疗药物 药物种类 第一代：甲苯磺丁脲（D860） 第二代：格列苯脲（优降糖、消渴丸每 10丸相当优降糖2.5mg) 格列齐特（达美康） 格列吡嗪（美吡达、优达灵、 灭糖脲） 格列喹酮（糖适平） 第三代：格列美脲（亚莫利） 经典胰岛素分泌过程 葡萄糖升高，B细胞内ATP升高，ATP依赖的钾通道关闭，钙通道开放，钙离子内流，胰岛素释放 New insulin releasing machinism ATP升高后，激活AMP激活的蛋白激酶（AMPK） AMPK激活驱动蛋白1（kinesin1） Kinesin-1 使含有胰岛素的囊泡向细胞膜移动 2型糖尿病患者的胰岛素分泌模式 2型糖尿病的病理生理学: 餐时胰岛素分泌不足 诺和龙的作用基理 目的 主要目的 在单独使用磺脲类或二甲双胍疗效不佳的2型糖尿病患者中比较瑞格列奈联用二甲双胍的疗效 次要目的 比较不同剂量的安全性 纳入标准 2型糖尿病患者 年龄40岁，70岁 使用格列本脲≥10mg/日或格列齐特≥160mg/日，或二甲双胍≥1500mg/日 HbA1c 6.5% 并 10.4% C-肽1.5ng/ml BMI26 并 35kg/m2 试验设计 患者基本资料 结果－HbA1c 结果：BMI及血脂 在2组及3组，体重维持不变；在1组， 体重轻度增加 所有观察组未发现血脂谱的显著改变 结论 空腹血糖，自测血糖及HbA1c得到有效控制 3组控制结果更加良好，代谢指标控制有效且低血糖事件发生非常少 所有3组治疗方法是安全的，患者有较好耐受 促进胰岛素分泌时具有剂量依赖和血糖浓度依赖的双重效应 有效地改善胰岛素早相分泌 有良好的安全性 对胰岛β细胞KATP通道具有高度选择性 最少的低血糖 药物的作用以及代谢产物不依赖肾功能 对体重影响较少 使用降糖药物的患者---心肌梗塞及死亡风险研究 Sondergaard LL 背景-1 心肌梗塞在糖尿病患者更常见 JAMA 265.627. 1991 Diabetes Care 15:820, 1992 Arch Int Med 151:1141, 1991 糖尿病患者的心肌梗塞预后更差 Diabetes Care 8. 230. 198514:903, 1991 随着HbA1c的升高，死亡率增加 UKPDS 66 Diabetes Care 27:201, 2004 磺脲类药物药物可能或不可能增加心肌梗塞及死亡率的风险 Circulation 96:29, 1997 JACC 42: 1022, 2003 JACC 33:119, 1999 背景-2 磺脲类药物 通过刺激B细胞的磺脲类受体，关闭ATP敏感的钾通道 背景-3 磺脲类药物也可能刺激其他磺脲类受体而关闭ATP敏感钾通道 背景-4 关闭心脏ATP敏感的钾通道，可能导致心肌梗塞时的缺血预适应机制缺失而损