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复发性小细胞肺癌治疗进展 2012-11-07 16:21 来源：国际肿瘤学杂志 作者：邵 岚 等 肺癌是目前最常见的恶性肿瘤之一，其中小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）所占比例约为13%。由于SCLC的高侵袭性、高复发性及生长迅速的生物学特点，人们对于这种初治敏感而复治困难肿瘤的处理感到棘手。近10年随着对SCLC致病机制认识的加深及分子生物学的发展，新的化疗方案及靶向药物不断涌现，也为SCLC患者带来了希望。尽管SCLC患者初洽敏感，但大多数患者在治疗后1年内复发，这些患者进一步治疗后的中位生存时间通常也只有4～5个月。因此，SCLC的耐药和易复发成为现在治疗的难点和重点。 复发性SCLC二线化疗的有效率主要取决于一线治疗后缓解至肿瘤进展的时间，一般分为两类：一线治疗无反应或缓解时间短于3个月的为难治型或耐药型；缓解时间超过3个月为敏感型。一线治疗的目的为杀灭化疗敏感的细胞，早期出现进展，则说明化疗敏感肿瘤细胞较少，耐药细胞较多，有效率往往低于10%，生存期通常为二线治疗后数周。如果肿瘤缓解至进展时间长，其有效率很可能随肿瘤缓解至进展时间的延长而增加。目前NCCN指南推荐的复发SCLC治疗原则中也是遵循以上的分类原则，敏感型复发以Ⅰ类证据推荐拓扑替康，但缓解时间大于6个月则仍推荐使用一线治疗方案。现就当今复发性SCLC的二三线治疗的细胞毒药物现状及进展，以及靶向药物的研究进行了归纳和总结。 1细胞毒药物 1.1拓扑替康 拓扑替康是目前惟一被FDA批准用于敏感型SCLC的二线治疗药物。在20世纪80年代末90年代初，CAV（环磷酰胺+阿霉素+长春新碱）方案被用来作为EP（VP-16+顺铂）方案治疗失败后的二线SCLC治疗标准方案，但后来的三项临床试验逐渐奠定了拓扑替康的地位。1999年von Pawel等研究证实单药静脉滴注拓扑替康用于敏感复发型SCLC疗效优于CAV方案；2006年O Brien等及2007年Eckardt等Ⅲ期临床研究分别表明不适合静脉给药的患者口服拓扑替康比最佳支持治疗（BSC）有明显获益，生活质量改善；口服与静脉给药比较，疗效与毒性方面均没有差别，为不适合静脉给药的复发SCLC患者带来了希望，也简便了给药方式。 在拓扑替康剂量方面，其标准方案（静脉点滴，每日1.5mg/m2，第1～5天）毒性比较明显，希望能用更低的剂量来获得相同的疗效。有研究表明，减低用药剂量（静脉点滴，每日1.25mg/m2，第1～5天）也可以获得相当的有效率，毒性较低。在另一项Ⅱ期临床试验中，研究者用更低剂量的拓扑替康（静脉点滴，每日1.0mg/m2，第1～5天）也获得了较好的结果。低剂量用药可以使老年患者、肾功能损害及之前经过多种方案化疗的患者受益。 在用药时间上，Garst等报道，拓扑替康每周方案（4mg/m2，连续12周）用于复发SCLC较标准方案有效率相似，但骨髓抑制发生率低。对敏感型复发的SCLC有效率是耐药型的2倍，总生存时间（overal survival，OS）分别为5.6个月和3.2个月，差异具有统计学意义（P=0.05）。因此，每周方案用于敏感型复发SCLC的治疗值得关注，目前还在继续研究中。 1.2氨柔比星 氨柔比星是第3代蒽环类药物，为强效拓扑异构酶Ⅱ抑制剂，在复发型或耐药型SCLC的治疗中显示出良好的前景。2002年氨柔比星在日本已被批准用于SCLC的治疗，近期西方人群应用氨柔比星的数据被公布，其在一线及二线治疗中的资料均不劣于目前的标准治疗方案。 已有多个Ⅱ期临床研究在复发性SCLC中进行，结果显示氨柔比星的客观缓解率（objective response rate，ORR）为38%～53%，中位生存时间（madian survival time，mST）为5.7～10.3个月，疗效可能优于拓扑替康，其中更可喜的是耐药复发者的ORR可达17%，mST达6个月。2011年ASCO会议上报道了Jotte等一项随机比较氨柔比星与拓扑替康治疗复发SCLC的Ⅲ期临床研究（ACT-1试验），637例患者以2：1的比例随机进入氨柔比星（每日40mg/m2）与拓扑替康（每日1.5mg/m2）治疗组。结果显示，与晚期SCLC标准二线化疗药物拓扑替康相比，氨柔比星未能从总体上显著改善OS，但在耐药亚组，OS可延长（6.2个月与5.7个月，P=0.047）。3～4度粒细胞减少、贫血、感染、输血的发生率，氨柔比星组均低于拓扑替康组（P＜0.05）。有研究显示氨柔比星（每日35mg/m2，第3～5天）联合拓扑替康（每日0.75mg/m2，第1～5天）方案用于治疗复发SCLC取得了较好的有效率，在复发耐药亚组ORR达27%。 1.3紫杉类 紫杉类药物能促进微管聚合，同时抑制微管的解聚，从而使纺锤体