氨基苷类药物耳毒性机制与研究.pdfVIP

和凋亡基因的表达水平，通过阻滞胶质瘤细胞的细胞周期，诱导细胞凋亡，有效抑制人脑胶质瘤 细胞的增殖。应用decoy 种新途径。 26．氨基苷类药物耳毒性机制的研究 于利1王爱梅1汤浩2陈小章3 (1辽宁医学院生理教研室锦州121001 2中国医科大学生理教研室沈阳110001 3香港中文大学生物医学学院／上皮细胞生物学研究中心香港沙田) 听觉损害即耳毒性是氨基苷类抗生素的副作用之一，也是直接影响到这类药物在临床上的应 用。但由于氨基苷类药物在治疗一些严重的感染以及结核病中不可替代的作用，对于这类药物的 耳毒性机制的研究也一直是听觉研究领域的重点之一。目前对氨基苷类药物的耳毒性机制的阐述 虽然有许多学说，但仍然有许多不清楚之处。我们通过前期大量的基础工作，成功建立了稳定的 小鼠卡那霉素(氨基昔类药物之一)的耳毒性模型，并以此作为研究对象，深入探讨氨基苷类药 物的耳毒性机理。通过内耳形态学结合分子生物学技术等手段，我们详细观察记录了在卡那霉素 所致小鼠的耳毒性过程中，内耳组织细胞的病理生理学变化及其机制。结果显示，在卡那霉素所 致的小鼠耳毒性过程中，内耳细胞包括螺旋神经节细胞、支持细胞及外毛细胞，发生了剂量和时 间依赖性的凋亡；calpain蛋白参与了内耳细胞凋亡的调控，而该蛋白质又是一种钙调蛋白，提 示在耳毒性过程中，内耳细胞内出现了钙离子的平衡紊乱，这也与其他研究结果相一致；在卡那 程中呈剂量依赖性，提示它们可能参与此过程，这也为氨基苷类药物耳毒性机制及其防治提供了 新的思路。 氨基苷类药物耳毒性过程中，内耳的组织细胞凋亡缺失，其中外毛细胞的损害较内毛细胞和 其它细胞发生的早且损害程度重，其机制如何?外毛细胞与内毛细胞和其它内耳细胞有什么不同 organ)上，它与其他内耳细胞相比， 之处?外毛细胞位于基底膜上的听觉感受器一螺旋器(corti’S 质的构象发生缩短或伸长，进而使外毛细胞的长度也随之缩短或伸长，这种电能动性是耳蜗放大 器的驱动力，从而使耳蜗在感受声音时具有高度的敏感性、敏锐的频率选择性。这种在外毛细胞 上特异性表达的蛋白质prestin，是否与卡那霉素所致的小鼠的耳毒性过程中外毛细胞的易损性有 关?为此，我们进行了一系列的实验研究。在已有的耳毒性小鼠模型基础上，我们又建立了体外 一67— 在卡那霉素作用下，细胞内的cl一浓度不再升高，同时，促进细胞凋亡的作用也被大大消减。这 霉素作用下，能够通过转运细胞外的Cl一进入到细胞内，进而引起细胞凋亡。这些研究结果可以 解释以往在氨基苷类抗生素耳毒性过程中外毛细胞易受损害的机制；另一方面，也提出prestin 动性，而在氨基苷类药物作用下，具有了离子转运功能，但其机制如何?以及转运进细胞内的 C1。又是如何导致细胞发生凋亡的，还需要进一步的研究阐述，这也将是我们未来研究工作的 方向。 27．类固醇激素合成急性调节蛋白(STAR)在 脂质代谢及相关疾病中的作用及其机制研究 宁艳霞李晓波马永杰柏乾明 田玳殷莲华 (复旦大学上海医学院生理与病理生理学系上海200032) acute 类固醇合成急性调节蛋白(Steroidogenicregulatory 白，可促进类固醇激素合成细胞中胆固醇自线粒体外膜转运至内膜，进而羟化合成类固醇激素， 是该类激素合成的限速步骤。2000年以前对StAR的研究主要局限在类固醇激素合成调节方面， 对其研究也仅局限于类固醇激素合成组织，如卵巢、睾丸、肾上腺等。 本研究在国内外首次在非类固醇激素合成组织中研究StAR的表达及调节，用免疫组化的方 法证实在小鼠脑微血管内皮细胞系bEnd．3、原代培养的大鼠心肌微血管内皮、人结缔组织微血 管内皮细胞、人主动脉内膜等部位有StAR蛋白的表达；利用Real—time blot 因及蛋白的表达，提示StAR对血管内皮细胞中胆固醇等脂类代谢具有调节