斑马鱼自噬途径帕金森病相关性.pdfVIP

斑马鱼自噬途径与帕金森病的相关性 1 *,1 1 1 1 胡占英 张靖溥 孟杰 佟军威 秦伟 (1: 北京协和医学院研究生院、中国医学科学院医药生物技术研究所，北京100050) *通讯作者 Tel:86-10E-mail:zjp5577@126.com 摘要：神经退行性疾病成为威胁老年人身体健康的主要神经疾病。MPTP诱导帕金森 病（PD）的模型已遍至多个物种，在斑马鱼中也能导致类帕金森症状。PD的病因之一 是异常蛋白的聚集。而自噬机制的主要功能是清除长寿命的蛋白质和异常聚集的蛋 白。目的：以斑马鱼为模式生物，探索自噬相关基因ATG5的抑制及过表达与帕金森 相关基因表达的相关性；同时通过RAPA与MPTP联合给药，首次研究二者在斑马鱼胚 胎中的相互作用，以及自噬与帕金森疾病的关系。方法：通过药物浸泡处理胚胎，观 察表型变化、畸形率、死亡率等指标，进而通过RT-PCR、Western-blotting等分子 β 生物学方法进行研究。结果：（1）RAPA能促进自噬相关基因、抑制PD相关基因 -syn 的表达；（2）自噬相关基因Atg5功能缺失及过表达能导致帕金森相关marker基因的 变化；（3）MPTP/MPP处理后，Atg5表达下调；（4）在斑马鱼体内RAPA对MPTP导致+ 的毒副作用具有一定的挽救作用，在较高剂量范围内，RAPA与MPTP对斑马鱼的胚胎 毒性具有协同作用。结论：本研究首次发现自噬促进剂RAPA及自噬相关基因Atg5能 够影响帕金森相关marker基因的表达，同时MPTP也影响自噬水平；说明自噬途径受 阻可能导致PD，RAPA对MPTP毒性具有挽救作用，二者也具有协同毒性，提示了RAPA 作为PD治疗的辅助药物的可能性，但是其协同毒性的剂量范围及治疗作用的机制有 待深入研究。 关键词：自噬；RAPA；ATG5；MPTP；PD；协同毒性 TherelationshipofautophagicpathwayandParkinsonsDisease TherelationshipofautophagicpathwayandParkinsonsDisease TThheerreellaattiioonnsshhiippooffaauuttoopphhaaggiiccppaatthhwwaayyaannddPPaarrkkiinnssoonnssDDiisseeaassee 1 *,1 1 1 1 HUzhanying ZHANGjingpu MENGjie TONGjunwei QINwei (1. Institute of Medicinal Biotechnology, Chinese Academy of Medical Sciences Peking UnionMedicalCollege,Beijing100050,China) Abstract: Abstract: AAbbssttrraacctt:: The neurodegenerative diseases as a major threat to the health of the elderly neurological diseases. MPTP-induced Parkinsons disease (PD) model has spread to more than one species, the zebra fish can also lead to Parkinsons like symptoms. The cause of PD is the abnormal protein aggregation. And the main function of the mechanism of autophagy is clear long-lived proteins and abnormal protein Objective Objective aggregation. OObbjjeeccttiivv