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药物评价 反义药物研究进展 广州医学院第二附属医院药学部 陆志城副主任药师 [中图分类号] R965.2 文献标识码] A[ 文章编号]1671-945(2005)01-0071-04[ 反义技术是一种新的药物开发方法，一般包括反义 面，直接靶向于信使RNA（mRNA）的反义治疗策略 DNA技术、反义RNA技术和核酶（Ribozyme）技术。反义 都具有更好的时间-效益比和成本-效益比，正因如 技术能序列特异性地有效抑制靶基因的表达，可广泛用 此，新一代的反义治疗技术受到众人青睐，并得到 于功能基因组研究、药物靶标确认以及疾病治疗等多个 不断发展。 领域。 有待改进的第一代反义药物 利用反义技术研制的药物称为反义药物，通常是指 反义寡核苷酸，即人工合成的DNA或RNA单链片段。与直 硫代磷酸酯寡聚脱氧核苷酸（Phosphorothioate 接作用于致病蛋白的传统药物不同，反义药物能与特定 oligodeoxynucleotide，PS ODN）是第一代反义化合 基因结合，从基因水平上干扰致病蛋白的产生过程，从 物的主要代表，也是至今为止研究最多和应用最广泛 而达到治疗疾病的目的。从理论上说，反义药物可用于 的反义寡聚核苷酸，其主要缺点是对靶RNA分子的亲 治疗任何由基因表达或者基因缺失引起的疾病（比如病 和性较低以及存在某些毒副反应，比如，ODN能与某 毒感染、心血管疾病、癌症和炎症等等），而且，与传统 些蛋白（特别是那些能和带有多个负电荷的分子相互 药物比较，反义药物更具有选择性且效率较高，因此也 作用的蛋白，如肝磷脂结合蛋白）产生非特异性结合， 更高效低毒。正因如此，反义技术一经面世，即已引起 从而引起细胞毒性;又如，ODN中的CpG模体 （CpG 人们关注，反义药物也成为近年来新药研究和开发的一 motif）有可能在哺乳动物体内诱发先天性免疫反应， 个热点。 给机体造成多方面的损害。研究发现，改变给药方式 然而，到目前为止，尽管我们已经发现了人类基因 和给药剂量可以降低这种全身性免疫反应的危险性。 组的完整序列，但我们对于基因产物影响疾病进程的整 不过，即使是采取缓慢静脉输注方式，第一代反义ODN 个过程仍然存有许多不明之处。近年来，利用第一代反 药物也不可能得到广泛应用，这主要是因为科学家们 义技术开发的新药频频受挫，不禁让人对此颇感失望。 尚未找到合适的药物传输系统，无法将足够浓度的药 专家认为，其中的原因是多方面的，例如，某些反义药 物输入靶细胞，因而也使得反义ODN药物不能有效抑 物无法使靶基因 （即所谓“致病基因”）序列完全沉默， 制靶mRNA的表达。 与疾病真正有关的靶基因尚不明确等等。 目前唯一被美国食品药品管理局（FDA）批准上 随着遗传基因实验技术的不断改进，人们发现，无 市的反义ODN药物是Isis制药公司生产的福米韦生 论是在药物靶标的确认，还是在先导候选药物的筛选方 （Vitravene，ISIS2922），此药由 21个硫代磷酸酯寡 中国处方药 7 1 7 1 2005.1.NO.34 视窗 ｜ WORLD WATCH 聚脱氧核苷酸组成，主要用于治疗艾滋病（AIDS）病 令人期待的第二代反义药物 人并发的巨细胞病毒(CMV)性视网膜炎。由于福米韦 为了解决第一代反义药物的种种问题，科学家们作 生是通过眼内直接注射给药，因而不存在反义药物进 出了许多尝试，比如，采取2-O-烷基化、吗啉化、磷 入靶组织剂量不足的问题。 酰胺酯化 （NPs）、肽核酸 （PNA）、核酸锁 （LNA）、六元 其他几种通过全身给药的第一代ODN反义药物仍 环核酸或三环DNA等多种方式，对反义药物的骨架