2012肝脏肝脏微环境对干细胞的分化调控作用.pdfVIP

匪壁!!!!笙!旦箜!!鲞箜!塑 ·347· ·热点论坛· 肝脏微环境对干细胞的分化调控作用 罗茜 王军 陈东风 肝硬化失代偿期是各种慢性肝病的终末期表现，对其治疗 肝细胞。而肝脏干细胞的分化与其所处的干细胞niche密切相 方法一直处于不断的研究探索之中。干细胞移植是当今世界 关，干细胞niche是如何通过基质细胞、多种分泌蛋白以及胞外 上最其有潜力的医疗新技术之一。目前．干细胞移植治疗各种 基质与肝脏的神经系统共同调控肝脏干细胞向成熟肝细胞分 慢性肝病的研究取得了初步可喜的成果，但干细胞治疗的机制 化的其机制尚不清楚。根据相关文献报道，现将其可能机制归 尚不清楚。近年来。随着干细胞研究的深入，干细胞生存微环 纳如下。 境niche)，成为研究的热点。 (一)肝脏基质细胞及其分泌蛋白的调控作用 一、肝脏干细胞niche概述 1．肝星状细胞的调控肝星状细胞(HSC)位于肝实质细 Niche一词目前尚无统一的汉字翻译。干细胞niche于 ofdisse)内， 胞与血管内皮细胞之间的狭小空间狄氏腔(space 1978年Schofield-11首次提出，是指器官中一个特定的、局限的 约占肝细胞总数的5％～8％。肝星状细胞在空间上的特殊位 区域，不仅含有干细胞，也包括周围不同的已分化的细胞．这些 置及其生物学作用在调控干细胞增殖分化中起重要作用。近 细胞分泌细胞因子和蛋白共同形成胞外基质。通过直接接触和 来，有人通过小鼠模型研究发现，干细胞对受损肝脏的修复需 旁分泌信号等途径维持于细胞的自我更新，调控于细胞的分 要胞外基质的支持。这种基质可能来源于星状细胞或肌纤维母 化。在正常生理状态下，干细胞niche能维持干细胞的未分化细胞，它对干细胞在肝内迁移、定植以及分化进行调控．并为受 特性，而当这种结构受到各种因素的影响干扰了干细胞niche损肝脏的外形重塑提供了纤维支架模型№]。当肝脏受损时，肝 的稳态．则导致干细胞增殖分化，修复受损组织，重建niche的星状细胞随之激活。表达大量转化生长因子a(TGF-a)。肝细胞 稳定结构【2]。 (--)干细胞niche的组成一般认为，肝脏内基质细胞(肝子。HGF是一种重要的促进肝脏干细胞增殖的细胞因子，其 星状细胞、Kupffer细胞及窦状内皮细胞等)，基质细胞分泌的通过与干细胞表面受体c-met结合进而激活下游的磷脂酰肌 可溶性因子(生长因子、趋化因子、炎症因子等)，胞外基质(纤 维连接蛋白、胶原、层粘连蛋白、蛋白多糖等)以及神经系统共 同构成了肝脏干细胞niche口]。 则主要调控干细胞修复肝脏中对内皮细胞的招募和血管的再 (二)干细胞niche的解剖定位Kuwahara等[43通过尿苷生，aFGF参与对干细胞的迁移、增殖和分化等调节”o]。肝星 标记肝脏干细胞的方法，证实了干细胞niche的解剖位置位于状细胞活化后会分泌大量胞外基质并激活转化生长因子B Hering管，肝内胆管等多处。近年来，Zhang等和Wauthier 等[5-6]研究发现胎儿时期的肝脏干细胞niche位于肝界板，儿童 期和成人肝干细胞niche则主要集中位于Hering管。此外，发现，星状细胞能激活间充质干细胞分泌IL—t0和HGF导致 1wasaki等[73通过对小鼠胎肝中造血干细胞的研究．发现在胚 星状细胞增殖减少。合成胶原下降并诱导星状细胞凋亡。促进 胎早期(12．5天)造血干细胞位于富含活化蛋白C和细胞外基受损肝细胞的修复．抑制星状细胞分泌大量胞外基质，从而减 质的窦周niche。 轻修复过程中的肝纤维化…]。