DHODH双重抑制剂存在可行性的初步对接虚拟筛选研究.pdfVIP

第35卷 第 6期 北 京 化 工 大 学 学 报 Vo1．35．NO．6 2008正 J0URNALOFBEIJINGUNIVERSITYOFCHEMICALTECHNOLOGY 2008 COX．2／DHODH双重抑制剂存在可行性的 初步对接虚拟筛选研究 李顺来 李秀艳 杜洪光 (北京化工大学理学院，北京 100029) 摘 要：首次开展了探索环氧合酶一2(cox一2)和二氢乳清酸脱氢酶 (DHODH))X~重抑制剂存在的可行性研究工作。 通过 自建COX．2抑制剂数据库。采用虚拟筛选方法，以DHODH的晶体结构为靶标，对 自建的COX一2抑制剂数据 库进行对接虚拟筛选，筛选出多个对DHODH可能有抑制作用并且具有 COX一2抑制活性的分子。研究表明，现有 数据库中的25000系列、7000系列、26000系列以及 33000系列的抑制剂最有可能成为 DHODH和 COX一2的双抑 制剂，特别是其中的25002、7004和 7006这三个抑制剂，具有进一步实验研究的价值。 关键词：COX．2；DHODH；双重抑制剂；虚拟筛选 中图分类号：R914．2 成为现实，大大加快了新药研发的进程，并降低了成 引 言 本。 类风湿性关节炎是一种 自身慢性免疫性疾病， 近年来本课题组从事 COX一2选择性抑制剂研 目前，治疗类风湿疾病 的常用药物为环氧合酶一2 究已收集了大量文献。本文根据文献 自建了一类 (COX一2)选择性 抑制剂和 二氢乳 清酸 脱氢酶 COX-2抑制剂数据库，并采用虚拟筛选方法，以 (DHODH)抑制剂。由于多重抑制剂 比起单抑制剂 DHODH的晶体结构为靶标。对 自建的COX一2抑制 具有更经济、给药更方便的优点，所以从药理学及经 剂数据库进行对接虚拟筛选，筛选对 DHODH可能 济学的角度来看，最好的类风湿性关节炎治疗药应 有抑制作用并且具有 COX一2抑制活性的分子。首 该具有非甾体抗炎药 (NSAIDs)和病症缓解性抗风 次开展了探索 COX．2和 DHODH双重抑制剂存在 湿药 (DMARDs)双重作用。其中整合型的同时具有 的可行性的研究工作，期望为经济合理、给药方便的 COX一2／DHODH双抑制作用的抑制剂是否存在，是 多重抑制作用的DMARDs的研究探索一条新路径 。 否可以成为某种类型抗类风湿药物，有关这方面的 1 计算方法 研究尚未见报道。特别是环氧合酶一2和二氢乳清 酸脱氢酶 已有复合物晶体结构 1【五J的报道，有望成 本文选择 eHiTS6．2软件M—J作为研究工具。 为药物设计的靶标。 由于药理学研究表明，来氟米特 的活性物质是其活 随着各种学科的发展，尤其是计算机模式识别 性代谢物 A771726[引，如图 1所示。在 eHiTS的计 技术和高性能计算机的快速发展，基于分子对接技 算中，首先以二氢乳清酸脱氢酶 DHODH复合物 晶 术的虚拟筛选已成为药物发现过程中的一种经济、 体结构(PDB：ld3h．pdb)[]中抑制剂来氟米特的代 实用且有效的技术 J。利用计算机进行虚拟筛选 谢物 A771726验证 eHiTS软件分子对接结果的可 具有非常高的效率，它节省T大部分化合物合成或 靠性，然后以文献f9J中的7D个DHODH抑制剂进 购买以及实际生物测试的时间和花费。 随着超级计 行强化训练其打分函数。分子对接