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EPO使用中的常见问题 中国医学科学院 北京协和医院 李学旺 上世纪在CRF治疗中的里程碑性的事件为维持性血液透析、同种异体肾脏移植和EPO的临床应用。EPO的临床应用改善了CRF患者的贫血状况、提高了患者的生活质量、改善了患者的心血管疾病的患病率和死亡率、延长了患者的存活时间。然而，EPO使用中有许多问题尚未解决，诸如何时开始使用EPO，EPO的剂量、EPO治疗的最适靶目标值、铁剂的使用，EPO使用对肾功能的影响、EPO的低反应性与EPO抵抗等。 关于早期使用EPO问题 贫血是CRF的主要合并症，当CKD患者Cr2mg/dl或GFR60ml/min时就会发生贫血,随着GFR的继续下降,贫血的发生率和严重程度也会增加。贫血会导致左心室向心性肥厚以及左心室扩张、左心室舒张末期容量指数（LVEDD）的增加。文献报告Hb每下降1g/dl则会使LVEDD增加8ml/m2。贫血纠正后对已肥厚或扩张的左心室的治疗作用各家报告不一。一般认为早期治疗可部分使肥厚的左心室退缩，Radermacher等报告18例ESRD患者在纠正贫血后LVH退缩18%；同一中心的报告也证实11例有明确的LVH在纠正贫血后出现非依赖于血压控制的LVH逆转。而对于扩张的左心室治疗效果却不明显。因此EPO的使用应在贫血没有造成器质性器官损害之前就开始。遗憾的是这样的机会在临床上往往扑捉不到。美国的研究显示只有不到40%的CKD患者在进入ESRD之前使用了EPO，有60%的HD患者Hb低于11g//dl。而使用EPO之前Hb小于11.4g/dl时,45%的患者已出现了LVH。为此在出现LVH之前就使用EPO的目的很难达到。一般认为，当Hb10-11g/dl就应使用EPO治疗。 EPO与肾功能恶化 许多学者研究了EPO使用后肾功能的改变。早期的动物实验研究认为EPO使用后肾功能变坏，但是此研究中实验动物的血压没有得到控制，为此，肾功能的恶化实际上是由于高血压所致。临床证据说明若能有效控制血压，EPO使用后不会加速GFR的下降，不会导致CRF的进展加速，反而早期使用可能能延缓肾功能衰竭的进程。Savica等研究16例血压正常的CRF透析前的患者，使用EPO50iu/kg，每周两次，观察12周，患者血压无变化，肾功能也无显著恶化。在0，3，6，12个月时Hb分别为7.80±0.5;8.19±0.9;8.87±0.77;10.29±0.69; SCr分别为3.51±2.50;3.59±1.77;3.39±1.53;3.56±1.80;开始与12个月时CCr分别为29.05±6.8ml/min 和28.53±6.81ml/min。Roth等的研究中83例透析前的CRF患者分为EPO治疗组和对照组，48周后治疗组Hct明显升高，而两组GFR的下降并无显著差异。Kuriyama的研究进一步证实CRF非透析患者，经控制血压及低蛋白饮食后无贫血或使用EPO纠正贫血后肾功能衰竭的进展较贫血者有所延缓。 EPO治疗靶目标的设定 EPO治疗贫血的靶目标值的设定应根据患者的年龄、性别、种族、残存肾功能状况、ESRD病期、血管通路的类型、患者营养状况以及合并症诸如糖尿病、肝病多囊肾及其他情况而设定。活动量很小的老年患者与活动量很大的年轻人对靶目标的要求显然不同。由于纠正贫血会显著提高患者的生活质量，延长寿命；缓解LVH、预防和治疗心衰，因此在患者病情允许情况下应尽量的高，要达到或接近正常水平。透析前的患者Hct,33%的ESRD患者LVH发生率高,死亡的危险系数是Hct33%患者的2.9倍,而当透析患者的贫血部分纠正后(Hb由6.3±0.8增加到11.4±1.5g/dl),LVH部分缓解; 透析患者Hc/tHb上升至30-36%及10-12g/dl以上，则生活质量显著改善。但确定贫血治疗的靶目标时，要明确哪些患者会从Hb/Hct正常化中得到好处，也要明确，Hb/Hct达到一定数值后，单一Hb/Hct的升高并不一定会得到最大好处。目前多数学者认为贫血治疗的靶目标值Hct33-36%Hb11-12g/dl为安全和有效的数值。早期的关于使Hct、Hb正常化的研究中，对1233例有缺血性心脏病或充血性心力衰竭的患者进行了对照研究。其中618例患者使Hct达到42%，而另外615例对照者为30%，该实验中途停止，因低Hct者较正常Hct者有较低的死亡或心梗的可能性。最近关于使Hb/Hct正常化有益的报告逐渐增多。正常的Hb/Hct可使生活质量显著提高，表现为最大运动力、6分钟内行走米数增加、心排血量下降、认知功能改善、血氨基酸水平提高、睡眠功能改善、胰岛素抵抗改善、高脂血症以及生存率都有显著改善，无明显副作用发生。这组患者慢性心血管病的死亡率下降15-20%。一般认为年轻患者、体力活动较大的患者、透析前