三唑类抗真菌药物伏立康唑的合成.pdfVIP

维普资讯 第 23卷 第 4期 精 细 石 油 化 工 2006年 7月 SPECIALITY PETROCHEMICALS 33 三唑类抗真菌药物伏立康唑的合成 倪生 良 沈荣明 夏 平 马维恒。 (1．湖州师范学院化学系，浙江 湖州 313000；2．湖州师范学院化学系，浙江 湖州 313000) 摘要 ：以氟代 乙酸乙酯为原料 ，经缩合、溴代 、加氢、拆分等反应合成了具有光学活性的抗真菌药物伏立康唑。 中间体氟代丙酰基 乙酸 乙酯 (FPEA)的合成条件是 ：(氟 乙酸 乙酯)： (丙酰氯)一1．1O：1，回流反应 4h，收 率 32 ；6-乙基一5一氟嘧啶一4(3H)酮(EFPO)的合成条件是：(FPEA)： (甲脒 乙酸盐)一1：1．18，在 0℃反 应 1h，收率 51．9 ；6-乙基一4一氯一5一氟嘧啶 (CEFP)的合成条件是 ： (EFPO)： (POC1。)一1：2．2，回流反应 3h，收率 82．8 ；6-(1一溴乙基)一4-氯一5一氟嘧啶(CBFP)的合成 ：n(CEFP)： (NBS)一1：1．15，回流反应 12h， 收率 78 ；(2R，3S／2S，3R)一3一(4一氯一5一氟嘧啶一6一基)一2一(2，4一二氟苯基)一1一(1H-1，2，4一三唑一1一基)丁一2一醇盐 酸盐 的合成条件 ：n(CBFP)： (氟康唑)一1．0：1．0，控制反应温度低于 5℃，反应 2h，收率 67．5 ，将上述 中间体盐用 4O NaOH溶液调 pH—l1，经后处理得到伏立康唑白色结晶，收率 74 。题述化合物经元素分 析、HNMR、FT_lR确证 了结构，总收率 1．3 。 关键词 ：伏立康唑 合成 氟代乙酸乙酯 三唑类抗真菌药 中图分类号 ：TQ46 文献标识码 ：A 伏立康唑(Voriconazole)，商品名 Vfend，化 学名称 (2R，3S)一2一(2，4一二氟苯基)一3一(5一氟一4一嘧 啶)一1一(1H一1，2，4一三唑-1-基)一2一丁醇 ，结构式见 图 1(9)，是一种新型的三唑类抗真菌药，为氟康 F 唑衍生物 ，具有抗菌谱广 、抗菌效力强的特点，尤 (7) 其对于侵袭性曲霉菌侵润感染疗效好 ，用于侵袭 性 曲霉病、波伊德假霉样真菌及足放线病菌属感 染 、镰刀菌属感染 的治疗L1]。伏立康唑 由辉瑞 公司 (美)开发 ，2002年在美首次上市 ，并相继在 酸 F 英 、德上市。关于伏立康唑唑合成研究国内已有 文献报道L5]，但未见其合成工艺 的详尽报道 。 图 1 伏立康唑合成工艺 笔者根据国家药品监督管理局 《新药评审办法》化 1 实验部分 学药品第三类第 1项的要求 ，参照文献[2，7]对伏 1．1 主要仪器与试剂 立康唑合成工艺进行了改进 ，设计如 图 1所示的 Perkin—Elmer2400(11)元素分析仪 ；DPX- 合成路线并得到了稳定收率的具有光学活性 的伏 400M 型核磁共振仪 (TMS为 内标 ，CDC1。为溶 立康唑产物 。 剂)，德国Bruker公司；FT-IR (Nicolet-5700)红 外光谱仪 (KBr压片)，美 国Th