丙戊酸盐的神经保护作用及其机制的研究进展.pdfVIP

维普资讯 中国药理学通报 ，榔ePharmacologicalBulletin 2007Mar；23(3)：295～8 ‘295 · 丙戊酸盐的神经保护作用及其机制的研究进展 李凌云，秦正红 ，梁中琴 (苏州大学医学院药理学教研室，江苏 苏州 215123) 中国图书分类号：R-05；R329．25；R749．4；R971．6 (histonedeaeetylase，HDAC)使组蛋白去乙酰化 ，抑制靶基因 文献标识码：A 文章编号：1001—1978(2007)03—0295—04 转录。很多转录因子共抑制复合物募集 HDACs，通过降低 摘要：丙戊酸盐(valproate，VPA)是临床治疗双相精神障碍的 核心组蛋白氨基端的乙酰化水平，抑制基因转录。因此，抑 主要药物，能有效控制患者的躁狂和抑郁症状。近年来研究 制 HDAC活性可以使参与细胞周期调节和分化的基因转录 发现，VPA能拮抗多种损伤因素诱导的神经细胞凋亡，并且 去抑制。目前 已知的HDAC抑制剂有丙戊酸盐 (VPA)，丁 与神经细胞发生、增殖、分化和神经营养有关。该文对VPA 酸盐 (butyrate)和 TSA (trichostatinA)。VPA抑制 HDACs 的神经保护作用及其机制的研究进展作一综述。 活性，使核心组蛋白H3和H 乙酰化水平升高，解除基因转 录的阻遏状态，促进基因转录。 关键词：丙戊酸盐；神经保护；HDAC；MEK／MAPK；bcl-2 Jeong等 发现 ，用VPA处理大鼠大脑皮质神经元(CC- Ns)，伴随组蛋白 乙酰化水平显著升高，细胞活力增强， VPA是由8个碳原子和脂肪酸支链组成的简单化合物 ， 细胞寿命大大延长，TSA也具有类似作用。VPA和其它 临床上作为治疗双相精神障碍 (bipolardisorder，BD)的主要 HDAC抑制剂能保护成熟的小脑颗粒细胞 (CGNs)，对抗兴 药物已有三十多年历史，能有效控制患者的躁狂和抑郁症 奋性毒素诱导 的损伤 。这些结果表 明，VPA通过抑制 HDACs活性，发挥神经保护作用。 状，和锂盐、卡玛西平一起被称为情绪稳定剂 ，但是 目前它的 在大鼠脑缺血 MCAO模型中，VPA能使大脑皮质和纹 作用机制尚不明确。 状体内的乙酰化 H 水平升高 ，上调HSPT0，抑制缺血诱导的 临床观察发现，VPA需要长期用药才能发挥情绪稳定 作用，停药后作用不会立即消失。这种长期给药模式表明， easpase．3活化，减轻缺血性脑损伤，发挥神经保护作用 J。 Hsieh等 利用多能神经干细胞模 型系统来探求组蛋 VPA的治疗机制可能涉及信 号传导途径和基 因水平改 白乙酰化和神经细胞命运之间的关系。当培养液 中添加 变…。国内外许多实验室致力于研究 VPA等情绪稳定剂的 HDAC抑制剂时，大部分神经干细胞被诱导分化为神经元。 神经保护作用，并对其作用机制进行了深入探索。许多研究 VPA能有效抑制神经干细胞向星形胶质细胞和少突胶质细 资料表明：VPA在体内外都具有神经保护作用。Il缶床研究发 胞方向分化，促进其向神经元方向分化。 现