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多尼培南关键中间体的合成工艺研究 王建伟 作者单位：四川大学华西药学院， 成都610041 摘要】 目的 合成doripenem关键中间体(2S，4S)1叔丁氧羰基2(N叔丁氧羰基N氨磺酰)氨甲基4巯基吡咯烷，为进一步研究开发奠定基础。方法 以反式4羟基L脯氨酸为原料，经氨基保护、制成混酐、甲磺酰化、硼氢化钠还原、构型反转、Mitsunobu反应、脱乙酰基得到目标化合物。结果 目标化合物经红外光谱、核磁共振氢谱和质谱确证其化学结构，总收率达到43.4%。结论 本文探索了简便的doripenem侧链的合成工艺，为该工艺用于中试放大提供了依据。 【关键词】 Doripenem (2S，4S)1叔丁氧羰基2(N叔丁氧羰基N氨磺酰)氨甲基4巯基吡咯烷 碳青霉烯 合成 Synthesis of the key intermediate of doripenem Wang Jianwei1, Huang Juan1, Wu Yong1 and Wang Guangming2 (1 West China School of Pharmacy, Sichuan University, Chengdu 610041; 2 Chengdu Entry ST Development Co., Ltd., Chengdu 610051) ABSTRACT Objective To synthesize (2S,4S)1tertbutoxycarbonyl2(NtertbutoxycarbonylNsulfamoyl) aminomethyl4mercaptopyrrolidine, the intermediate of doripenem and explore a simple synthetic route for its further development. Method (2S,4S)1tertButoxycarbonyl2(NtertbutoxycarbonylNsulfamoyl) aminomethyl4mercaptopyrrolidine was synthesized from trans4hydroxyLproline via amine protection, mixed anhydride formation, Omesylation, NaBH4 reduction, configurationinversion, Mitsunobu reaction and deacetylation. Results The chemical structure of the target compound was confirmed by IR, 1HNMR and MS. The title compound was obtained in 43.4% overall yield. Conclusions The proposed method is feasible to synthesize the title compound and is suitable for largescale preparation. KEY WORDS Doripenem; (2S,4S)1tertButoxycarbonyl2(NtertbutoxycarbonylNsulfamoyl) aminomethyl4mercaptopyrrolidine; Carbapenem; Synthesis Doripenem(S4661)是日本盐野义公司开发的新型1β甲基碳青霉烯类抗生素，2005年9月在日本上市，化学名为(1R，5S，6S)2［［(3′S，5′S)5′(N氨磺酰氨甲基)3′吡咯烷基］硫代］6［(1R)1羟乙基］1甲基碳青霉2烯3羧酸，其结构式见Fig.1。和其它已上市的碳青霉烯类抗生素相比较，doripenem在结构上具有1β甲基以及2位碳上连有硫代氨磺酰氨甲基吡咯烷侧链。1β甲基的引入使doripenem对肾脱氢肽酶(DHPI)稳定，无须和DHPI抑制剂联合用药；2位碳上的硫代氨磺酰氨甲基吡咯烷侧链使其对革兰阳性菌的活性比美罗培南强，对革兰阴性菌的活性比亚胺培南强，尤其是增强了抗铜绿假单胞菌活性［1］。临床上doripenem主要用于治疗尿道感染、呼吸系统感染、肾脏感染、肺部感染以及脑膜炎和心内膜炎。 (2S，4S)1叔丁氧羰基2(N叔丁氧羰基N氨磺酰)氨甲基4巯基吡咯烷是叔丁氧羰基(Boc)保护的doripenem侧链。