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实施“质量源于设计”的五个关键因素 仲小燕?? 梁 ?毅* （中国药科大学医药产业发展研究中心，江苏 南京210009） 摘?要：介绍了工艺理解、设计空间、生产设计、工艺改进和工艺异常在“质量源于设计”中的作用，从人员合作、知识基础上阐述了实施QbD的关键因素。 关键词：质量源于设计；QbD；设计空间 ? Five Critical Elements for Implementing Quality by Design Zhong Xiaoyan， Liang Yi* (The research center of pharmaceutical industry of China Pharmaceutical University， Nanjing Jiangsu， 210009) Abstract：This paper introduces the roles of Process Understanding， Design Space， Design for Manufacturing， Process Improvement， Process Upsets in QbD and explains the five critical elements from aspects of collaboration and science basis. Keywords：Quality By Design， QbD，Design Space ? 在药品生产行业，对药品质量的控制经历了从“检验决定质量”模式到“生产决定质量”模式，并逐渐向“质量源于设计”模式发展。质量源于设计的相关理念始源于20世纪70年代Toyota为提高汽车质量而提出的创造性的概念，并经过在通信、航空等领域的发展逐渐形成。美国食品药品监督管理局(FDA)已逐渐将“质量源于设计”的理念使用贯穿于药品诞生周期的全过程的各个阶段，其目的在于更好的控制药品质量及维护患者用药的安全性。 ? 1 ?“质量源于设计”简介 ? 质量源于设计（Quality by Design，QbD）这一理念首先出现在人用药品注册技术规定国际协调会议（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）发布的Q8中，其定义为“在可靠的科学和质量风险管理基础之上的，预先定义好目标并强调对产品与工艺的理解及工艺控制的一个系统的研发方法”。ICH Q8指出，质量不是通过检验注入到产品中，而是通过设计赋予的。要获得良好的设计，必须增加对产品的认知和对生产的全过程控制。 实施QbD是将过程分析技术与风险管理综合应用于药品工艺开发的过程，它的目的不是消灭生产过程中的偏差，而是建立一种可以在一定范围内调节偏差来保证产品质量稳定性的生产工艺。通过QbD可以找出这个范围，并建立设计空间（Design Space）。ICH Q8对设计空间的定义为“已被证明有质量保障作用的物料变量和工艺参数的多维组合和相互作用”，就是各种影响产品质量的关键因素和参数的组合。设计空间允许企业在研究的基础上确定一个可以保证产品质量的操作空间。一旦确定产品生产的设计空间，则在此设计空间中的各种工艺等方面的变化，无需进行进一步的注册审批，减少上市后的变更申报。此点赋予了注册审批灵活而科学的管理方式。所以设计空间的建立和注册办法的简化是实施QbD的最终目的。 ? 2??????? QbD的实施 ? 目前人们对QBD的关注日益加深。在药品注册前期，许多公司对工艺研发阶段投入了更多的精力和资金进行研究，其目的是在研究中形成建立“设计空间”所需的科学基础（Knowledge Space），并从中找出存在于物料和生产工艺中的一系列变量。药品生产企业希望通过QBD的实施，减少药品生产的质量风险，减少生产成本，缩短投资回报时间。 2005年 7月开始，FDA就组织了一项CMC试点计划(Chemical Manufacture and Control Pilot Program)，招募了9个企业的11个项目进行QbD注册申报试点，其中的9个项目已经通过了注册审批。?实际上，国内一些领先的企业已经开始了这方面作实践探索。海正药业对两个已经实施完的项目正运用QbD的方法进行探索性研究。上药集团信谊药厂为了申报海外注册，有两个项目运用了QbD。有资料表明，一个项目原来用传统方法一直不能稳定地控制质量，一次合格率低，采用QbD后，生产的50批产品，一次合格率达到了100％。所以长期来看，实施QbD可以有效的增加药品质量的合格率和质量稳定性，从而降低生产成本。 实施Qb