病理生理学之细胞分化的调控异常与疾病.docVIP

二、细胞分化的调控异常与疾病 （一）细胞分化的调控 1、细胞分化的概念和特点： 　　同一来源的细胞通过细胞分裂增殖产生结构和功能上有特定差 异的子代细胞，这一过程就是细胞分化。 　　细胞形态结构、生化特征、生理功能作为判定细胞分化的三项指 标。 　　机体有两种方式产生新的分化细胞：通过已分化细胞的简单倍 增；由未分化的干细胞产生。干细胞分为全能干细胞（胚胎干细胞）、 多能干细胞（骨髓造血干细胞）、定向干细胞（精原细胞等）。 　　细胞分化特点：稳定性、全能型、选择性、细胞分化条件的可逆 性。 2、细胞分化的机制：细胞分化是细胞内不同基因在不同发育阶段选 择性激活的结果。 （1）“决定”先于分化：细胞“决定”是某些基因永久地关闭，而另 一些基因顺序地表达，具备向某一特定方向分化的能力。 （2）细胞质在决定细胞差别中的作用：干细胞所特有的细胞质组分 成为细胞质决定子。 （3）细胞间相互作用 3、细胞分化的调控 （1）基因水平的调控：细胞分化调控本质上是基因调控。一类是管 家基因（编码维持细胞各种基本活动所必需的结构功能蛋白，在各类 细胞中处于活动状态，如核糖体蛋白、线粒体蛋白等）；另一类是组 织专一基因（编码细胞特异性蛋白，如专一选择性表达红细胞血红蛋 白、皮肤角蛋白等）。 　　不同种类细胞的基因选择活动的现象称为差别基因表达。 （2）转录和转录后水平调控 在诱导分化的因子的作用下，细胞分化的关键是转录调控。 （3）翻译与翻译后水平调控：翻译水平调控指mRNA选择性反映成蛋 白质。 （4）细胞外因素调控 （二）细胞分化调控异常与疾病 1、畸胎瘤：胚胎细胞发育分化调控异常。 2、恶性肿瘤： （1）恶性肿瘤细胞的异常分化 　　肿瘤细胞分化状态特点： 　　①低分化：肿瘤细胞表现为形态上的幼稚性； 　　②去分化或反分化：肿瘤细胞多种表型又返回到原始的胚胎细胞 表型； 　　③趋异性分化（髓母细胞瘤可见神经元分化和各种胶质细胞分化 成份，甚至出现肌细胞成分，后者称为趋异性分化）。 （2）恶性肿瘤细胞异常分化的机制 ①细胞的增殖和分化脱耦联：形成瘤。 ②基因表达时空上失调：肿瘤发生时，分化基因表达两种形式—特异 性基因表达受到抑制（肝癌细胞不能合成蛋白质；胰岛细胞瘤可无胰 岛素合成等）；胚胎性基因重现表达（甲胎蛋白的出现，癌胚抗原） ③癌基因和抑癌基因的协同失调：癌基因包括src、ras、sis、myc、 myb等家族。抑癌基因（Rb、P53等）突变、丢失、失活。儿童的视 网膜母细胞瘤和青少年骨肉瘤都发现Rb基因的缺失。 （3）细胞分化与肿瘤治疗：诱导分化疗法。维甲酸、三氧化二砷等。 　　诱导分化：诱导剂可抑制癌基因表达或提高抑癌基因表达；分化 诱导剂处理后肿瘤细胞分布于G０和G1期的比例明显增加；能诱发瘤 细胞凋亡；诱导一些肿瘤细胞向正常成熟方向发展，甚至成为终末分 化的细胞。 3、遗传性血红蛋白病：珠蛋白亚基基因出现调控异常。 4、银屑病：IFN-γ是最强的有丝分裂原。过度增生分化不全的细胞 是角质生成细胞。局部用维A酸和VitD3衍生物治疗银屑病，是通过 激活核受体作用，促使角质生成细胞分化。 第九章 细胞凋亡与疾病 一、概念 细胞凋亡：体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞死亡 过程，也成为程序性细胞死亡（PCD）。 生理意义：确保正常发育、生长—指（趾）间组织在发育过程中的清 除；维持内环境稳定—清除针对自身抗原的T淋巴细胞；发挥积极的 防御功能—受感染的细胞发生凋亡，阻止病毒的复制。 二、凋亡的过程与调控 （一）大致过程：四个阶段 凋亡信号转导 凋亡基因激活：接受死亡信号，按预定程序启动凋亡 细胞凋亡的执行：细胞进入死亡执行阶段，主要执行者是核酸内切酶 和Caspase，前者彻底破坏细胞生命活动所必需的全部指令，而后者 导致细胞结构的全面解体。 凋亡细胞的清除：凋亡的细胞被邻近的吞噬细胞等吞噬。 （二）凋亡时细胞的主要变化 1、形态学变化：胞膜及细胞起相对完整，细胞皱缩，核骨所，染色 质边集。凋亡小体出现（凋亡细胞的特征性改变）。整个凋亡过程没 有细胞内容物的外漏，所以不伴有局部的炎症反应。 2、生化改变：DNA片段化断裂，蛋白质的降解。 　　核固缩，DNA片段化，电泳时呈“梯状”条带。 　　内源性核酸内切酶激活，切割染色质。Ca2+/Mg2+可增强它的活性， 而Zn2+能抑制其活性。 　　Caspase的激活，对底物天冬氨酸部位有特异水解作用，活性中 心是富含半胱氨酸的蛋白酶。主要作用是灭活细胞凋亡的抑制物，水 解细胞的蛋白质结构，导致细胞解体，形成凋亡小体。 （三）细胞凋亡的调控 1、凋亡相关因素：诱导性和抑制性因素。 （1）诱导性因素： 激素和生长因子失衡：强烈应激引起的淋巴细胞数量减少，主要 是由于糖皮质激