小容量注射剂中可见异物的影响因素和控制方法.docVIP

小容量注射剂中可见异物的影响因素和控制方法 区食品药品监督管理局 ??? 2009年4月7日西湖分局召开第一季度药品生产企业工作例会，会议重点讨论了注射剂中可见异物的影响因素和控制方法。现分别按照不同的剂型进行总结归纳，本文为小容量注射剂部分。 ??? 可见异物通常是在规定条件下目视可以观测到的不溶性物质，其粒径长度通常大于50um，包括玻屑、纤毛、白点、白块等多种，影响因素涉及到了原辅材料、包装材料、环境因素、生产设备、生产操作和使用操作等多个方面，分述如下： ??? 一、影响因素 ??? （一）原辅材料 ??? 1、原辅材料的质量是生产的基础，生产企业应严把质量关，确定所选用的产品时应在综合考虑的基础上优先考虑质量，产品级别应符合要求(如注射级、针用等)，对供应商进行严格评估，重要原辅料应组织现场考核，购进后按规定检验，只有合格的产品才能投入使用。在生产过程中还应重视以下两种材料： ??? （1）关注生产中使用量最大的原料---水。水中含有少量的钙、镁、铁离子，在一定条件下会形成络合离子，出现所谓白点；管路、储罐表面被水长期侵蚀，保护钝化膜被破坏后，金属离子或高分子链游离到水或药液中，形成白点甚至白块，严重的还会出现絮状物。 ??? （2）活性炭是注射剂生产中吸附杂质、除热原等不可缺少的，但其中含有微量金属离子，能使药液氧化分解而增加输液中的微粒。 ??? 2、药液本身性质的影响。灭菌温度与临界温度接近、对PH敏感、热不稳定等情况都会引起白点大量出现，如药品溶解度较低、制成品浓度偏大，或药物有析出，特别是中药品种在储存过程中容易出现不溶物。 ??? （二）包装材料 ??? 1、玻瓶的材质。药物一般是偏酸或偏碱，而目前国内使用的安瓿多为低硼硅玻璃，质量比国际中性玻璃差，产品放置时间长都会有脱片，高温状态下会有脱落物，从而出现可见异物。 ??? 2、玻瓶的质量。瓶子本身如果存在着粗细不均一、污渍较多、破损、破口严重、有毛口、裂伤等情况，经灭菌后容易出现大量的玻屑及小玻点。 ??? （三）生产设备 ??? 1、洗烘灌设备。小容量注射剂中的可见异物主要是玻屑问题。目前小容量注射剂生产车间所使用的洗瓶机多为滚动式，洗瓶后进入隧道烘箱烘干、灌封。玻屑较多是生产厂家所认为的普遍问题，玻屑基本以微小呈针状为主。 ??? （1）洗瓶机。由于安瓿口径较小，洗瓶机上喷针位置稍有偏差，易戳破安瓿口使玻屑掉入瓶内，这类玻屑无法在洗瓶工序清除，使破瓶进入隧道烘箱。 ??? （2）隧道烘箱。网带在工作中常有一些碎玻璃掉入，运行后挤压成细小微粒，风压如不正常会被带入安瓿内。烘箱内会产生黑色微粒，来源有多种说法，其中之一认为是金属氧化物。安瓿在网带上移动时瓶间的机械力挤压造成破损，破瓶率高会产生玻屑，循环热风能将小玻屑带入洗净的安瓿内，致玻屑产生。 ??? （3）传送线。隧道烘箱到灌封机之间有一段距离，安瓿直接暴露于百级层流下面，其通过螺杆和扇形块的衔接传送，运转时稍有差错易将安瓿挤破，玻屑掉入安瓿内。甚至于在镊子挑捡破瓶时也会将瓶子夹破，致玻屑溅开，这种情况导致在灯检时发现玻屑相对集中存在。 ??? （4）吹气。灌封前一般都设有吹气装置，压缩空气或其它气体将玻屑等其它微粒吹出，但如果压缩气体未经过必要的处理或处理不到位，或吹气位置设置不合理都会导致达不到目的，甚至会带入新的微粒。 ??? （5）灌封机。机器缺陷或维修不到位，灌装控制上使用的玻璃灌注器，时间长或不耐腐蚀的，会发生掉屑，增加可见异物。灌封过程中出现炸瓶后，玻屑会溅入其他瓶中，增加可见异物。 ??? 2、容器具和运输管道 ??? 生产过程中，凡接触药液的容器具都会给药液带入微粒和细菌。管路系统对药液的影响也特别重要，若使用不耐腐蚀的材质制作设备、容器、管道，将会后患无穷，被腐蚀的材质随时都可以进入药液中。因此，应选择优质不锈钢材料制成的设备、管道和容器。 ??? 3、过滤系统 ??? 药液的过滤，安瓿清洗水的过滤，滤器（滤膜、滤芯）的处理（终端过滤、预过滤），滤器（滤膜、滤芯）的质量、孔径、与药液的相容性等，均会对可见异物产生影响。 ??? （四）环境 ??? 1、空气净化系统，尤其是高效过滤器的有效性，如隧道烘箱中高效过滤器的安装、维护和日常检测，百级层流罩的有效运行。 ??? 2、环境的清洁效果，环境清洁和设备清洁所使用的消毒液需过滤后使用，避免带入新的微粒。还有清洁卫生用具是否符合要求等。 ??? 3、洁净服，洁净服的面料、款式、穿戴和清洁方法、传递方法均会对可见异物产生影响。 ??? （五）人员 ??? 一般洁净室在通常情况下，室内最大的污染源仍然是人，往往需要更关注人体的发