影响难溶性药物口服固体制剂溶出特性的理化因素晶型和粒度.pdfVIP

q血墅皇一也坐塑hL随型』盐盥量堂玉!吐上U垫』 生垦煎蕴盘壶2Q韭生噩!!鲞璺!翘 影响难溶性药物口服固体制剂溶出特性的 理化因素——晶型和粒度 曾凡彬 (国家药品监督管理局药品审评中心，北京100038) [关蕾词] 固体制荆 晶型；粒度 【中圉分类号]R944[文献标识码]C [文章缩号】1003—3734(2002)07—0507—03 药品质量监控是保证药品安全和有效的前提， 的吸收。因此，对于多晶型药物，如制剂为固体口服 药物必须以一定的剂型形式应用于临床。药品的安 制剂，必要的晶型研究有利于选择一种在制剂加工 全性和有效性与制剂的纯度(在此，特指与活性成 工艺或临床治疗学上有意义的晶型；有利于避免因 分、辅料及制剂工艺有关的纯度)及制剂的特性有着 晶型因素导致的临床不安全或疗效低的问题发生。 直接的关系。我们常常感叹某些国产化学药在疗效 1．1研究状况 目前，国内对多晶型问题的重视 方面不如进口药．质量不好或质量不稳定，但是我们 程度愈来愈加深；但是在具体研究方面以及药审部 却没有认真思考过从新药研制的源头到国家药审部 门技术审评要求方面尚无明确的尺度。一般情况 门审核以及上市后监测这一过程存在的问题，包括 是：如有关于多晶型的文献报道，则进行相关的研 态度问题、水平问题及尺度问题。作为药审部门的 究；如无文献报道(包括一类新药)，则一般不主动去 技术审评人员，有责任去思考这些问题。 考虑，随意性和偶然性较大。而在第一种情况中，又 对于水溶性差而高渗透性药物的普通口服固体 往往强调的是自制原料药的图谱是否与文献图谱或 制剂，因溶出往往为吸收过程的限速过程，故主要通 者与国外原料药平行测定图谱的一致性，这其中存 过制剂溶出特性影响药物的吸收从而影响疗效和安 在以下两个问题：一个是作为参照的文献图谱的真 全性，如：溶出的过慢或过快或不稳定，相应地可造 实度问题；另一个是因测定方法误差带来的“一致 成吸收的过慢或过快或不稳定(血药浓度波动过 性”判断标准难以把握的问题，尤其是关键的x射 大)，从而可能出现疗效低或不良反应大的问题(如 线衍射图谱，其主要判断指标衍射角和衍射线相对 某些降压药、降血糖药)。因此，制剂的溶出特性为 强度的偏差均较大，难以定论，而药审中心也不时因 难溶性而高渗透性药物的普通口服固体制剂最为关 此类问题上会咨询专家。 键的特性，而该特性与药物的理化因素、处方与生产 1．2个人观点对于难溶性固体药物，如选择制备 工艺有着密切的关系；另外，生产规模的改变、产地 固体口服制剂，需考虑是否存在多晶型的问题；晶型 的变更及其他因素亦可能影响制剂的镕出特性。新 的研究与控制应具体问题具体分析；晶型的问题是 药研制中应充分考虑可能存在的影响制剂溶出特性 否会涉及体内的吸收，最终需经规范的临床研究进 的各方面因素，有针对性地进行研究和控制，以保证 行确证，因此，以下观点只能说是建议性的，但有一 药品的安全有效。本文主要讨论影响难溶性固体药 种情况是必须在临床前考虑的，即存在可能涉及安 物的普通口服固体制剂溶出特性的药物理化因素 全性问题时。 ——晶型和粒度。 对于原料药，如系全新化合物，需要进行必要的 1晶型 晶型研究，以选择一种在制荆加工工艺或Ij缶床治疗 对于多晶型药物。因晶格结构不同。某些物理性 学上有意义的某