硫酸头孢匹罗的合成摘要.docVIP

硫酸头孢匹罗的合成 摘要：7-氨基头孢霉烷酸(7-ACA)和2,3-环戊烯并吡啶在三甲基碘硅烷催化下进行3-位取代反应，得到1-[[(6R,7R)-7-氨基-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-6,7-二氢-5H-环戊烷并[b]吡啶内鎓盐(7-ACP)二氢碘酸盐，转化为盐酸盐后与苯并噻唑硫醇活性酯(MAEM)在三乙胺催化下缩合得到头孢匹罗，最后用硫酸成盐得到硫酸头孢匹罗，总收率约57％。 硫酸头孢匹罗(cefpirome sulfate，1·H2SO4)，化学名为1-[[(6R,7R)-7-[(2Z)-(2-氨基噻唑-4-基)(甲氧亚胺基)乙酰胺基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-6,7-二氢-5H-环戊烷并[b]吡啶内鎓盐硫酸盐，是德国赫司特公司研发的注射用头孢菌素，1992年在瑞典首次上市，商品名Cefrom。本品抗菌谱广、抗菌活性强，对β-内酰胺酶稳定，临床应用广泛。 1硫酸盐的合成路线主要有以下两条：(1)7-氨基头孢霉烷酸(7-ACA，2)与苯并噻唑硫醇活性酯(MAEM，7)缩合得到头孢噻肟酸，然后在7倍量的三甲基碘硅烷(TMSI，3)作用下，和8.5倍量的2,3-环戊烯并吡啶(4)反应，与碘化钾的盐酸溶液成盐得到头孢匹罗(1)氢碘酸盐，最后通过阴离子交换树脂除去氢碘酸得到1，经硫酸成盐得到1硫酸盐，总收率为45％；(2)先用2在5倍量3的催化下，与6倍量4反应得到1-[[(6R,7R)-7-氨基-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-6,7-二氢-5H-环戊烷并[b]吡啶内鎓盐(7-ACP)二氢碘酸盐(5)，5与7缩合后经硫酸成盐得1硫酸盐。后法中3和4的用量有所减少，且不用阴离子交换树脂，操作简便，成本降低，本研究对后法进行了改进。按文献方法制备5时，产品纯度仅88％(HPLC归一化法)，导致最后产品纯度差，色泽较深。本研究先将5转化成7-ACP二盐酸盐(6)，纯度可达97％。用6和7制备1时，参考头孢吡肟的合成方法，且将6、7投料比由1∶1.5改为1∶1.1，后处理用异丙醇代替丙酮析晶，收率85.8％，纯度可达99.2％(HPLC归一化法)。改进后1硫酸盐的总收率为57.3％(图1)。 实验部分 7-ACP二盐酸盐(6) 2(福建省福抗药业股份有限公司，2 1.8 g，80mmol)和4(按文献自制，56.0ml，480mmol)加至二氯甲烷(800ml)中，搅拌下滴加3(南京阿托化工科技有限公司，57.6ml，400mmol)，滴毕升温至回流2h，冷却至0℃，滴加乙醇(560ml)和水(80ml)的混合液，产生大量沉淀，抽滤，滤饼依次用异丙醇、丙酮、乙醚洗涤，干燥后得棕色晶体5(29.5g)。加至30％盐酸(96g)中，室温搅拌30min后活性炭脱色，过滤，滤液中加入异丙醇(2L)，冰浴冷却下静置析晶，抽滤，滤饼用少量异丙醇洗涤，减压干燥，得类白色晶体6(21.6g，66.8％)，mp 154～158℃。1HNMR(DMSO-d6+D2O)δ:2.21～2.24(m,2H,CH2),2.90(m,2H,CH2),3.12～3.15(m,2H,CH2),3.25～3.29(m,2H,CH2),4.91(d,J=5.1Hz,1H,CH),5.05(d,J=5.1Hz,1H,CH),5.48(d,J=13.8Hz, 2H,CH2),7.93(t,J=7.3Hz,1H,ArH),8.43(d,J=7.5Hz,1H,ArH),8.69(d,J=6.1Hz,1H,ArH)。 硫酸头孢匹罗(1·H2SO4) 6(5.0g，12.5mmol)加至水(25ml)和N,N-二甲基甲酰胺(50ml)的混合物中，搅拌至固体全溶，冷却至0℃，滴加三乙胺调至pH 8～9，加入7(山东金城医药化工有限公司，4.8g，13.8mmol)，室温搅拌4h，冷却至室温，加20％硫酸调至pH 1～2，加入活性炭脱色，抽滤，滤液中加入异丙醇(600ml)，冰浴冷却下静置析晶。抽滤，滤饼用少量异丙醇洗涤，减压干燥，得类白色晶体1·H2SO4(5.2g，85.8％)，mp192.5℃(分解)，纯度99.2％(HPLC归一化法)。[α]20D-30.2o[c 1.0,H2O-乙腈(1∶1)]。元素分析(C22H22N6O5S2·H2SO4)理论值(实测值,％):C 43.10(42.94)；H 3.96(4.07)；N 13.72(13.88)；S15.71(15.55)。IR(KBr)ν(cm–1):3600～2500,3563, 3422,3192,3110,3051,1796,1676,1645,1626