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2015-09-09 发布于重庆
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礼来Abemaciclib(Bemaciclib)的合成.pdf

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Eli Lilly 乳腺癌试验药物Abemaciclib (Bemaciclib) 的合成背景介绍：近年来以抑制抑制细胞周期依赖性激酶4 、6 (CDK4/6)为机理的乳腺癌药物受到了各方面的关注，也成为了各大医药巨头竞相开发的领域，其中包括以辉瑞，诺华和礼来三家公司为代表的新药 palbociclib ，Ribociclib (LEE011) 和 Abemaciclib(LY2835219).前面已经介绍了palbociclib ，Ribociclib 。其中，palbociclib 是一种实验性、口服、靶向性制剂，能够选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4 和6 （CDK4/6 ），恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。此前，FDA 于2013 年4 月授予palbociclib 治疗晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌的突破性疗法认定。争对手诺华（Novartis ）已于去年11 月将其CDK4/6 抑制剂 LEE011 推进至 III 期研究，礼来（Eli Lilly ）的药物Abemaciclib(LY2835219) 的推进则相对缓慢，研究进程落后于辉瑞和诺华。据分析，至2020 年，Palbociclib 的销售额达29.50 亿美元，而Abemaciclib 的销售额则是6.51 亿美元。合成路线：酰胺化合物S-2 在POCl3 的作用下，形成氯亚胺中间体接受苯胺化合物S-1 的进攻得到化合物 S-3，S-3 在碱性条件下，拔去质子，经过亲核芳香取代反应得到苯并咪唑化合物S-4 ，随后S-4 芳基溴通过Pd 催化和B Pin 反应，制备得到芳 2 2 基片那醇脂S-5，随后和氯代嘧啶化合物经过钯催化的Suzuki 反应得到偶联产物 S-7 待用。仲胺化合物S-8 和醛S-9 经过缩合，还原得到胺类化合物S-10，随后S-10 在Pd 催化下，以联苯型 CyJohnPhos(结构见后文)作为大位阻配体以及 LiHMDS 作为氮源制备2-氨基吡啶化合物S-11。得到S-11 以后，其和S-7 通过Buchwald–Hartwig 反应，得到化合物S-12，将化合物S-12 做成甲磺酸盐及得到Abemaciclib (Bemaciclib) 博客：/syntheticfuture 微博：/syntheticfuture 参考路线：US20100160340