第十二章 治疗性疫苗1.ppt

第十二章　治疗性疫苗 第一节　概述 治疗性疫苗是指在已感染病原微生物或已患有某些疾病的机体中，通过诱生特异性的免疫应答，达到治疗或防止疾病恶化的天然、人工合成或用基因重组技术表达的生物制品。 最早被应用的治疗性疫苗是巴斯德于1885年所用的狂犬病疫苗。用该疫苗免疫被狂犬咬伤但尚未发病的患者，可以防止发生致死性的疾病。反复多次注射狂犬疫苗，通过诱生机体的免疫应答可有效地阻止病毒进入中枢神经系统，达到治疗效果。 在细菌方面，已有用麻风菌素治疗麻风菌感染、用布氏杆菌素治疗布氏菌感染、用灭活的自身菌疫苗治疗金黄色葡萄球菌皮肤反复感染等。 此外，还研制了针对自身免疫病、肿瘤等的治疗性疫苗。 目前，治疗性疫苗主要应用于尚无有效治疗药物的疾病，如肿瘤、自身免疫病、慢性感染、移植排斥，超敏反应等。 一、治疗性疫苗发展的基础 1．微生物的持续性感染日益受到重视 微生物与人类间的相互关系无论在过去、现在与将来，都是重要的科学研究课题。 当人类出现后，有些微生物与人类共存，甚至成为人类维持正常生命活动的“伙伴”； 而另一些病原微生物则入侵人体，引起疾病，甚至“致人于死地”。 在控制微生物所致的持续性感染中，为达到杀灭或抑制宿主体内微生物的目的，除采用抗微生物药物外，提高机体免疫应答也已受到关注。 虽然被动输入免疫细胞或抗体有短暂的抗微生物或其产物的作用，但对于持续性感染，更受重视的是用治疗性疫苗通过主动免疫诱生机体免疫应答。 2．基因重组技术的发展与应用 目前基因重组与表达技术已日趋成熟，提供了用于发展治疗性疫苗的组分。 各种抗原成分的组合、拼接或用微生物抗原基因与不同细胞因子基因组成表达嵌合性蛋白，或使表达蛋白与药物交联的治疗性疫苗为开发治疗性疫苗提供了广阔的前景。 3．免疫学理论的发展 人们通过对免疫系统的深入了解，已能合理设计免疫治疗剂以及预防性疫苗。 对HIV免疫的研究，大大推动了抗感染免疫的理论发展。 对不同感染过程中体液与细胞免疫应答的详细分析、抗原提呈、细胞内信号传递途径的进一步了解，微生物对免疫细胞感染所造成的后果，以及裸DNA免疫的机制等均对发展治疗性疫苗起了推动作用。 二．治疗性疫苗的作用机理 在许多方面治疗性疫苗与预防性疫苗不同，其作用机理尚存在争议。 治疗性疫苗分为非特异性和特异性两种。 机体已经感染病毒之后再注射疫苗，此时机体已经具有病毒的抗原，但由于机体免疫反应的部分缺陷，不能发挥作用，治疗性疫苗通过不同途径把微生物抗原提呈给免疫系统，来弥补或激发机体的免疫反应(特别是细胞毒性T淋巴细胞的杀伤活性)，从而达到清除病毒的治疗作用， 机体接受治疗性疫苗后，刺激T细胞、B细胞增殖，激活巨噬细胞，促进NK细胞杀伤肿瘤细胞，从而发挥免疫增强作用。 如卡介苗是非特异性疫苗，可通过增强机体免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用而辅助治疗肿瘤，使患者的免疫系统在对新的基因重组体产生反应的同时，也同时排斥打击自身类似的病原，从而达到治疗效果。 卡介苗作为膀胱癌等的辅助治疗用药，可增强机体对肿瘤细胞的杀伤能力。 三、治疗性疫苗与预防性疫苗的比较 ①接种对象 预防性疫苗的接种对象是健康群体，对易感人群均可应用，主要起免疫预防作用，它对机体大多无病理损伤，使用安全可靠； 而治疗性疫苗的使用对象是感染者，或免疫应答低下的患者，故疫苗疗法属免疫治疗。 ②目的 预防性疫苗是为了防病 治疗性疫苗是为了治疗或防止病情恶化。 ③特点 治疗性疫苗的另一个突出特点是应用时必须考虑适应证与禁忌证，也可根据需要进行各种组合和调整。 四、治疗性疫苗制备与应用的注意事项 1．免疫原的选择与优化 免疫原的选择需在深入研究治疗对象的免疫应答基础上选定。 一般选用的微生物抗原应为能引起中和性抗体及可诱生杀伤性T细胞(CTL)免疫应答的抗原； 在非感染性患者，如肿瘤或自身免疫病患者中，常可选择相应的或类似的抗原进行免疫或脱敏。 2．动物模型的建立 为考核治疗性疫苗的疗效。需要建立模拟人体感染的动物模型， 至今微生物持续性感染的动物模型还很少，均有不足之处。 —种是在灵长类动物，如黑猩猩、猿猴中；或是在非灵长类动物中寻找，如类似人乙肝病毒的土拨鼠或鸭乙肝动物模型。 另一种是建立有病毒基因整合的转基因动物，如用HBV基因建立的转基因小鼠。 3．临床应用的重要性 治疗性疫苗和预防性疫苗的很重要区别是前者需要临床医生的积极参与(禁忌证与适应证)。 由于治疗性疫苗的对象是患者，因此常伴有免疫低或其他病理变化，在使用疫苗时需较预防性疫苗更为慎重。选择对象时应有严格标准，对每种疫苗的疗效也应用不同的评价标准。在免疫应答出现时还可能伴有免疫损伤而出现不良反应，需要医生协同进行判断。 第二节 治疗性疫苗的种类 根据治疗性疫苗针对疾病种类的不同