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第十二章 药物相互作用 药物相互作用（drug interactions）是指病人同时或在一定时间内先后应用两种或两种以上药物（包括不同途径）所产生的复合效应，包括药效增强或减弱、不良反应加重或减轻，甚至出现毒性反应。作用增强称为协同作用(synergism)或相加作用(additive effect)，作用减弱称为药效的拮抗作用(antagonism)。 药物相互作用对临床联合用药，发挥药物最大治疗效应，减少或避免药物不良反应具有重要的临床意义。复方制剂都是根据增强药理作用而抵消或减少不良反应的原则配伍组成的。随着药物种类的日益增多，在临床治疗过程中应用两种或两种以上药物的现象非常普遍，由于联合用药，引发诸多药物之间的相互作用，不但造成经济上的浪费，治疗质量下降，而且可能给病人带来危害。药物相互作用十分复杂，常与药物的性质和病人的状态等因素有关，本章着重介绍药物相互作用的一般规律。 第一节 药物相互作用对药代动力学的影响 一、药物相互作用影响药物吸收 药物相互作用可以影响药物吸收的速率和血药浓度。由于吸收量的减少，使药物达不到有效血药浓度或延缓药物显效时间。口服给药是最常用的给药途径，由于药物的理化性质不同，吸收局部环境变化等因素均可以产生药物之间的相互作用。使药物的崩解度、溶解度、解离度及药物在胃中排空速度和肠道停留时间发生变化，从而影响药物的吸收及药效强度。 ㈠ pH对药物吸收的影响 药物的吸收主要是以简单扩散方式进行的，由高浓度区向低浓度区转运。其转运速度与药物的解离度有关,而药物的解离度又直接受局部的pH影响，解离度大、脂溶性小的药物不易透过生物膜，吸收的量少。弱酸性药物在酸性环境中解离度小，脂溶性大，而在碱性环境中解离度大，脂溶性小，反之亦然。当两药在胃肠道共存时，如果其中一种药物对另一种药物的解离度产生影响，必然要影响该药的吸收速率，使血药浓度发生改变。例如弱酸性药物水杨酸类、磺胺类、巴比妥类等与抗酸药（碱性）同时服用，就会增加弱酸性药物的解离度，减少吸收，使血药浓度降低，药物的疗效下降。 ㈡ 胃肠运动对药物吸收的影响 药物吸收的主要部位是小肠上段。药物吸收的快慢与到达该部位的时间有关。如果胃排空速度加快，则药物吸收和血药的达峰时间就缩短。有些药物能抑制胃肠运动，使胃排空速度减慢，若与此类药物合用，就能影响其他药物的吸收速度，从而影响药效，如解痉药丙胺太林能抑制胃平滑肌运动，使胃排空时间延长，因而减慢对乙酰氨基酚在小肠的吸收，两药合用的结果，使乙酰氨基酚的血药峰值降低（比单用该药时下降幅度达25%左右。达峰时间比单用该药时延长一倍），明显影响其治疗作用。 肠蠕动快慢对药物吸收也有影响。肠蠕动快，药物吸收少，肠蠕动慢，药物吸收的多。泻药能加快肠蠕动，减少药物吸收。抑制肠蠕动的药物能促进药物吸收。 ㈢ 药物之间结合对吸收的影响 有些药物在胃肠道内可以相互结合，使分子量变大而减少吸收。四环素类药物能与多价金属离子Ca2+、Fe2+、Mg2+、Al3+等形成难溶的络合物，因此含有这些离子的药物和食物都可以妨碍四环素类药物的吸收，使其在血中达不到有效的抗菌浓度。如铁制剂能使四环素的吸收率下降40%～90%。多价金属离子能与氟喹诺酮类药物结合,形成螯合物,影响氟喹诺酮类的吸收。对氨水杨酸等在肠中能与地高辛结合，妨碍其吸收，使血药浓度降低。 ㈣ 肠粘膜对药物吸收的影响 细胞毒类药物如长春碱，长春新碱，环磷酰胺等能破坏肠道粘膜，损害肠粘膜的功能，妨碍其他药物的吸收。对氨水杨酸能改变肠壁的功能，可使合用的利福平血药浓度降低50%。 二、药物相互作用影响药物分布 大多数药物吸收入血后，均不同程度地与血浆蛋白发生可逆性结合。与血浆蛋白结合的药物不能向组织分布，也不能被代谢和消除。同时使用两种药物时，药物之间可通过竞争血浆蛋白而影响彼此的作用，血浆蛋白结合率高的药物之间发生竞争性置换应当引起重视。结合力强的药物可以把结合力弱的药物从血浆蛋白上置换下来，使结合力弱的药物游离型增多，导致后者药效增强或引起不良反应。某药的血浆蛋白结合率是99%，如被其他药物置换，结合率降为98%，其游离型的药物等于增加了一倍，可能引起中毒。 阿司匹林、吲哚美辛、氯贝丁酯（安妥明）、水合氯醛、二氮嗪、保泰松，长效磺胺类药都有较强的血浆蛋白置换作用，增加与之合用药物的游离型比例，使作用和毒性增强。如保泰松与口服降糖药合用，使口服降糖药游离型增多，引起低血糖反应；与口服抗凝药合用，使抗凝作用明显加强,可能导致自发性出血；与苯妥英钠，肾上腺皮质激素类合用，均可使其毒性加强。因此保泰松与这些药物合用时，应予注意。某些易受其它药物置换而导致作用加强的药物见表12-1。 表12-1