不对称氢膦酰化反应研究.pdfVIP

不对称氢膦酰化反应研究1 周鑫，刘小华，冯小明 四川大学绿色化学与技术教育部重点实验室，化学学院，四川成都（610064 ） E-mail：xmfeng@ 摘 要：光学活性的 α-羟基、α-氨基膦酸酯是一类重要中间体,其衍生物具有多种生物、生 理活性。不对称氢膦酰化反应是合成这类化合物经济有效的途径，受到了极大的关注。本文 综述了催化醛、亚胺的不对称氢膦酰化反应的进展，并对其今后发展方向作了展望。 关键词：醛，亚胺，不对称催化，氢膦酰化反应 1. 引 言 α-羟基、α-氨基膦酸酯是一类重要的合成中间体,其衍生物表现出许多生物、生理活性, 如抗高血压、抗病毒、除草、杀菌、植物生长调节活性等，还可作为酶抑制剂。研究表明， α-取代的膦酰基化合物的生物活性取决于它们的绝对构型，但直到最近才出现关于光学活性 膦酰化合物的合成研究。合成光学活性 α-取代的膦酰基化合物的方法大体有拆分法（化学 拆分与酶拆分）、不对称催化和不对称诱导等方法，而醛、亚胺等的不对称氢膦酰化反应是 最直接的合成途径，得到广泛应用。 亚磷酸二烷酯对醛、亚胺的加成反应，通常是磷酸酯作为亲核试剂。磷酸酯同亚磷酸酯 间存在互变平衡，磷酸酯作为平衡中的稳定存在却无亲核性，而微量存在的亚磷酸酯由于结 构中的孤对电子而具亲核性，是真正的亲核试剂（如下图示）。 O OH H P OR : P OR OR OR Phosphonate form Phosphite form (unreactive) (reactive) 2. 醛的不对称氢膦酰化反应 2.1 有机小分子催化催化体系 亚磷酸二烷酯对醛的加成也即Pudovik 反应。1983 年Wynberg 小组首次报道了不对称 合成途径获得 α-羟基膦酸酯[1]。奎宁作为催化剂，亚磷酸二甲酯作为亲核试剂，获得了定 量的收率及 28% 的对映选择性；使用空间位阻更大的亚磷酸酯可提高 α-羟基膦酸酯的对映 选择性，但反应活性降低（17% 收率，80-85% ee ）[2]。对反应机理的初步探讨表明：奎宁 的羟基及叔氨在反应中起作重要的作用——羟基活化醛，而叔氨通过氢键活化亚磷酸酯。 NO OH NO O O 2 2 + HP OtBu quinine (0.8 mol%) H P(OtBu)2 OtBu toluene O 2.2 双金属催化体系 Shibasaki 于1996 年报道了联萘酚铝、碱金属的双金属催化体系ALB （Al-Li-BINOL ） 催化醛的氢膦酰化反应，获得了了高的收率及对映选择性[3]。Spilling 和 Shibuya 小组亦分 1本课题得到高等学校博士学科点专项科研基金（项目编号：20030610021 ）的资助。 - 1 - 别作了相关报道[4，5] 。 对催化机理的研究表明，反应是通过双活化的历程进行的，催化循环如下图所示。 O O