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第四十三章 人工合成抗菌药 喹诺酮类 磺胺类和甲氧苄啶 硝基呋喃类 硝基咪唑类 第一节 喹诺酮类抗菌药(quinolones) 氟喹诺酮类 抗菌作用机制 干扰细菌DNA复制 耐药机制 抗菌特点：广谱，静止期杀菌药 体内过程 药代动力学特性良好 临床应用 广泛 不良反应 少，发生率低 常用氟喹诺酮类药的特点 分类 耐药机制 细菌代谢途径改变 抗菌谱 广谱，慢效抑菌药 体内过程 不良反应 常用磺胺类药物特点及应用 口服易吸收类磺胺药 柳氮磺吡啶（SASP） 局部外用磺胺药 磺胺增效药 第三节 其他合成类抗菌药 本章小结 * 第一代：萘啶酸，已淘汰 第二代：吡哌酸，少用 第三代：诺氟沙星 第四代：莫西沙星 ? 注：第三、四代喹诺酮类分子结构中均引入了氟原子，统称氟喹诺酮类(fluroquinolones)。 部分G-菌 1962-1969 第一代 G-菌、G+菌、厌氧菌、分枝杆菌、军团菌、衣原体、支原体 1997-2003 第四代 G-菌、G+菌、分枝杆菌、军团菌、衣原体、支原体 1980-1996 第三代 G-菌(含铜绿假单胞菌） 1969-1979 第二代 抗菌谱 上市时间 分类 抗菌谱 诺氟沙星 (norfloxacin) 依诺沙星 (enoxacin ) 环丙沙星 (ciprofloxacin) 氧氟沙星 (ofloxacin) 洛美沙星 (lomefloxacin) 培氟沙星(pefloxacin) 氟罗沙星 (fleroxacin) 芦氟沙星(rufloxacin) 司帕沙星 (sparfloxacin) 左氧氟沙星(levofloxacin) 曲伐沙星 (trovafloxacin） 莫西沙星（moxifloxacin） 注：氟喹诺酮类均采用“-oxacin”命名， 我国音译为“沙星”。 1. 抑制DNA回旋酶：G-菌作用靶点 与细菌DNA回旋酶（拓扑异构酶Ⅱ）的A亚单位结合，干扰酶的切割与连接功能，阻止DNA复制，达到杀菌作用。 2. 抑制拓扑异构酶Ⅳ：G+菌作用靶点 解环连 3. 其他机制 诱导DNA的SOS修复→DNA错误复制→基因突变 改变细胞壁多糖肽成分→糖肽降解→菌体裂解 1 细菌DNA回旋酶基因突变，亲和力降低 2 细菌膜通道关闭，药物摄入减少 3 细菌对药物主动泵出增多 第三代特点： ①对G-菌作用强：球菌、杆菌均有效 G-杆菌：肠杆菌(埃希菌、志贺菌、沙门菌) 流感杆菌、铜绿假单胞菌(环丙沙星最有效) G-球菌：淋球菌、脑膜炎球菌 ②对结核杆菌、军团菌、衣原体、支原体作用较强 ③对G+菌有一定作用：金葡菌，链球菌 ④部分对厌氧菌有一定作用 第四代特点：①保留，②③④增强 口服吸收好，多价阳离子和抗酸药影响吸收 血浆蛋白结合率低，表观分布容积大 分布广泛，组织药物浓度高 半衰期相对长，主要经肝肾两种方式消除 泌尿生殖道感染 呼吸系统感染 肠道感染与伤寒 骨、关节、皮肤软组织感染 1. 胃肠道反应： 2. CNS毒性：头痛、失眠 机制：抑制GABA与受体结合 预防：精神病或癫痫病史着不宜用 避免与茶碱或NSAID合用 3. 过敏反应：皮疹、光敏反应（司帕、洛美多见） 预防：避免日照 4. 软骨损害（儿童）：关节肿痛 预防：孕妇、乳母和儿童不宜用 诺氟沙星(norfloxacin) 在肾脏和前列腺中的药物浓度高 主要用于G-菌所致肠道、泌尿生殖道感染 环丙沙星(ciprofloxacin) 最常用 抗G-菌作用强，尤肠杆菌科和铜绿假单胞菌 抗G+球菌作用中等、对厌氧菌无效 可诱发跟腱炎和跟腱断裂，老年人和运动员慎用 氧氟沙星(ofloxacin) 尿液、胆汁中浓度高 抗G-菌、G+球菌 对结核杆菌、沙眼衣原体、厌氧菌有效 左氧氟沙星 氧氟沙星的左旋体 抗菌活性是氧氟沙星的2倍 不良反应最低（胃肠反应） 洛美沙星 体外抗菌活性无独特优势，光毒性 氟罗沙星 长效，体内抗菌活性强，光毒性 司帕沙星 长效，广谱，光毒性 抗G+球菌、厌氧菌、结核杆菌、衣原体、支原体强 抗军团菌、G-菌同环丙沙星 莫西沙星 长效，抗G+球菌、厌氧菌的作用更强 第二节 磺胺类药和甲氧苄啶(TMP) 化学结构 对氨苯甲酸（PABA） 对氨基苯磺酰胺 抗菌作用机制 抑制二氢蝶酸合成酶 二氢喋啶+PABA 二氢叶酸 四氢叶酸 二氢蝶酸 合成酶 二氢叶酸 还原酶 磺胺类药 (与PABA竞争) 嘌呤、嘧啶 核酸合成 甲氧